Doenças monogênicas com densidade mineral óssea diminuída: avaliação genética e clínica focada em pacientes com osteogênese imperfeita

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Ali, Taccyanna Mikulski
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Aconselhamento genético; Densidade mineral óssea diminuída; Doenças monogênicas; Genetic counselling; Low bone mineral density; Monogenic diseases; Next generation sequencing; Osteogênese imperfeita; Osteogenesis imperfecta; Sequenciamento de nova geração
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41136/tde-07122023-165805/

Algumas doenças monogênicas apresentam como sinal cardinal a diminuição da densidade mineral óssea (DMO), com destaque para a osteogênese imperfeita (OI), doença rara, com grande heterogeneidade genética de locus e padrões de herança distintos. Embora vários genes já tenham sido identificados associados a este fenótipo, o conhecimento de toda a arquitetura genômica responsável pelo metabolismo ósseo variações da DMO e osteoporose ainda requer estudos. A identificação de variantes responsáveis pela OI, tem implicações importantes para o aconselhamento genético, manejo de pacientes, além de possibilitar a descoberta de terapias direcionadas de maior efetividade no futuro. Este estudo tem por objetivo avaliar as características clínico-radiológicas e bases moleculares por sequenciamento de nova geração (painel de genes ou sequenciamento do exoma) de um grupo de indivíduos com diminuição da DMO. A casuística foi composta de 43 indivíduos (32 probandos) com DMO diminuída, 27 deles com diagnóstico de OI formas moderadas/graves/letais e cinco com doenças mais raras (hipofosfatasia, síndromes da osteoporose e pseudo-glioma e Stüve Wiedemann). A casuística apresentou uma distribuição semelhante entre os sexos, com idade entre 1 dia de vida até 28 anos. Foram identificadas variantes patogênicas/provavelmente patogênicas em 24/27 (88,9%) dos indivíduos com OI e em todos os outros probandos com os diagnósticos adicionais incluídos, oito delas não reportadas na literatura. Dentre as variantes identificadas nos pacientes com OI, 17 (71%) apresentam variantes causativas em COL1A1 /COL1A2 e sete (29%), variantes em genes relacionados a formas recessivas de OI, havendo consanguinidade declarada em quatro dentre as cinco famílias com variantes em homozigose. Nos indivíduos com OI tipo II, as variantes foram identificadas majoritariamente em COL1A2. Dentre as variantes em genes associados a formas recessivas, destaca-se a variante missense identificada em CRTAP em dois indivíduos, previamente reportada na literatura brasileira como de significado incerto. Nos casos inconclusivos não foram identificadas variantes em genes pertencentes a vias de sinalização Wnt e RANKL. Na associação genótipo-fenótipo, observou se que a presença de escleras azuladas/acinzentadas e dentinogênese imperfeita eram estatisticamente mais prevalentes nos indivíduos com variantes nos genes COL1A1 /COL1A2 comparados com aqueles que apresentavam as formas recessivas de OI. Na população brasileira, os dados conjuntos deste estudo com os obtidos na literatura, apontam para os genes FKBP10 e CRTAP como sendo os mais prevalentes, com destaque para a variante p.Leu52Pro em CRTAP , previamente descrita e classificada como de significado incerto e que, com este estudo, foi reclassificada como provavelmente patogênica. Os dados obtidos mostram que a positividade do teste molecular é alta para este grupo de doenças monogênicas com baixa DMO, compatível com os dados da literatura, e amplia as variantes associadas a estes fenótipos, incluindo aquelas presentes nos genes associados a formas recessivas de OI que são menos conhecidas globalmente pela raridade deste grupo. Dentre os indivíduos com outros diagnósticos de doenças com baixa densidade óssea, destaca-se a síndrome de Stüve Wiedemann pela raridade, gravidade do quadro e a presença da variante do tipo deleção (éxons 15 a 20) em homozigose em LIFR, a mesma alteração já encontrada em outro indivíduo da população brasileira, sugerindo um efeito fundador.