Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2021 |
Autor(a) principal: |
Ramos, Sofia Lígia Guimarães |
Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Dissertação
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-25052021-091729/
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Resumo: |
A Síndrome Aurículo-Condilar (ACS) é uma doença genética rara que acomete as estruturas oriundas do primeiro e segundo arco faríngeo, resultando em micrognatia, malformações auriculares e displasia do côndilo mandibular. A ACS segrega majoritariamente de forma autossômica dominante com penetrância incompleta, mas há poucos casos reportados cujo o padrão é autossômico recessivo. Além disso, há expressividade variável inter e intra-familial e também heterogeneidade genética. Até o presente momento, foram identificadas variantes em três genes envolvidos na via EDN1-DLX5/6: GNAI3, PLCB4 e EDN1. Estudos feitos em nosso laboratório sugeriram a existência de um quarto locus relacionado à síndrome, uma vez que mutações nos 3 genes já associados a ACS foram excluídas em uma família brasileira com 11 afetados por ACS e estudos de ligação indicaram que a variante está localizada no cromossomo 7 (7p21.1-p15.2). Em um trabalho em colaboração com a Universidade de Oxford, identificamos uma duplicação em tandem de cerca de 400kb na região candidata do cromossomo 7, que inclui o gene HDAC9, nos indivíduos desta família brasileira. O presente trabalho teve como objetivo, portanto, investigar a variante causativa da ACS nesta família a fim de verificarmos se a duplicação identificada no cromossomo 7 tem relação causal com o fenótipo, uma vez que é a única família até o momento com alteração nesta região. Para responder nossa pergunta de pesquisa, utilizamos como modelo as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) para recapitular diferentes fases do desenvolvimento embrionário e investigar quais processos celulares e alterações de expressão gênica estariam associados a ACS nestes pacientes. Observamos aumento de expressão dos genes HDAC9 e TWIST1 e diminuição da migração em células de crista neural dos afetados. Também observamos alteração nos processos de diferenciação osteogênica e condrogênica nas células dos afetados. Concluímos que esses achados corroboram a patogenicidade da duplicação em HDAC9 e desta forma explicam a ACS nesta família |