Estudos in silico, síntese e avaliação de atividade leishmanicida e tripanocida in vitro de novos potenciais inibidores de proteassoma

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Gomes, Suzane Quintana
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Dinâmica molecular; Drug repositioning; Modelagem por homologia de proteínas; Molecular dynamics; Proteasome; Proteassoma; Protein homology modeling; Reposicionamento de fármacos; Síntese; Synthesis
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-11082023-100051/

As Doenças Tropicais Negligenciadas, leishmaniose e a doença de Chagas, possuem uma defasagem em relação aos seus tratamentos e apresentam efeitos colaterais indesejáveis, toxicológicos, bem como resistência a algumas linhagens dos parasitos. As formas farmacêuticas e posologia desses fármacos contribuem para a sua baixa aderência, implicando num tratamento inadequado e contribuindo ainda mais com a resistência dos protozoários. Diante deste cenário, na tentativa de explorar novos alvos biológicos, iniciou-se a busca por novos inibidores dos proteassomas de L. braziliensis e de T. cruzi, via estudos in silico e síntese orgânica. Neste trabalho, como alternativa ao que vem sendo estudado, explorou-se o proteassoma de L. braziliensis e T. cruzi como alvo biológico a partir de diferentes metodologias computacionais, além da síntese de potenciais inibidores/bloqueadores desse alvo bem como ensaios de atividade biológica. Os estudos computacionais incluíram a modelagem por homologia estrutural das subunidades β4/β5 dos proteassomas de L. braziliensis e de T. cruzi que foram validados usando o servidor SAVES e dinâmica molecular. Também, aplicou-se a estratégia de reposicionamento de fármacos por meio da triagem virtual baseada em ligantes, seguida de simulações de docking para complementar esse estudo, permitindo a análise das interações intermoleculares entre o receptor-ligante, assim preditas. A partir dessa estratégia, foram selecionados 5 candidatos a fármacos para a L. braziliensis e 3 para o T. cruzi. Ademais, foram realizados estudos de dinâmica molecular dos candidatos a fármacos, além da predição de seus valores de energia de ligação. Na etapa sintética foram obtidas sete moléculas contendo a imidazo[1,2-a]-pirimidina núcleo principal em sua estrutura, cujas propriedades farmacocinéticas e toxicológicas preditas foram satisfatórias. Por fim, foram realizados ensaios in vitro dos fármacos reposicionados e sintetizados contra as formas amastigotas de L. braziliensis e de T. cruzi que indicam diversos composto com atividade promissora.