Explorando o papel dos RNAs longos não codificadores na doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Vasquez, Felipe James de Almeida
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer's disease; Bioinformática; Bioinformatics; Doença de Alzheimer; Epigenética; Epigenetics; Modelagem molecular; Molecular modeling
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082022-105803/

Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que afeta a memória, o raciocínio e o comportamento, afetando principalmente pessoas com 65 anos ou mais. O crescimento exponencial de pessoas que atingem idades avançadas tem aumentado os casos de DA, por isso, a busca pela cura tem sido feita exaustivamente. Nos últimos anos, RNAs longos não codificadores (lncRNAs) têm sido relatados como tendo um papel ativo na DA. Mais de 300 lncRNAs apresentam expressão desregulada em pacientes com DA. Dentre esses lncRNAs, quatro foram escolhidos para o projeto: BACE1-AS, 51A, 17A e NDM29. Os lncRNAs possuem relação com uma patogênese de DA e estão superexpressos. Entretanto, para que haja uma total compreensão de seus papéis e para que novos tratamentos possam ser propostos, suas estruturas e relação com seus alvos devem ser bem compreendidos. Além de seu mecanismo principal, BACE1-AS possui uma função de sequestro de miRNAs por meio de seu mecanismo RNA endógeno competidor (ceRNA), evitando o silenciamento de mRNA BACE1, e aumentando a produção de peptídeos Aβ. Esse mecanismo ceRNA ainda não foi analisado nos lncRNAs restantes. A análise da interação miRNA-lncRNA-mRNA pode colaborar na compreensão dos lncRNAs, fornecendo informações relevantes sobre os lncRNAs. Objetivo: Utilizar métodos computacionais para a predição das estruturas dos lncRNAs e buscar suas interações com miRNAs, agregando conhecimento sobre seus papeis na DA e suas funções como ceRNAs. Metodologia: As modelagens foram realizadas por meio das ferramentas Mfold, para predição das estruturas secundárias, e 3dRNA, para predição das estruturas terciárias. Para a predição de miRNAs, foram utilizadas as ferramentas TarBase v.8, lncBase v.3, TargetScanHuman, mirSystem e miRDB. O software HNADOCK foi utilizado para realizar as interações entre as estruturas terciárias de lncRNAs e miRNAs Resultados: Foram modeladas 66 estruturas secundárias e as selecionadas para análises foram as estruturas com menor energia livre mínima (MFE). Para as estruturas 3D, foram obtidas 10 estruturas para cada lncRNA. As selecionadas para análise foram as que possuem o menor MFE e semelhança com a estrutura secundária. Após a modelagem, foram realizadas predições de miRNAs que afetam os lncRNAs e os genes alvos. Foram encontrados 17 miRNAs que se pareiam com BACE1-AS e BACE1. Para os lncRNAs 51A, 17A e NDM29 foram encontrados 2 miRNAs para 51A e miRNA para 17A. Até o momento não há estudos relacionando esses miRNAs com os lncRNAs. Os miRNAs que demonstraram interações estáveis com o BACE1-AS são hsa-miR-625-5p, hsa-miR-382-5p, hsa-miR-1226-3p, hsa-miR-130a-3p e hsa-miR- 196b-5p. Os miRNAs que interagiram com a estrutura 3D de 51A possuem interações estáveis. O miRNA que interagiu com 17A não possui estabilidade suficiente para ocorrer o sequestro. Para NDM29 não foi encontrado nenhum miRNA, descartando a possibilidade de ser um ceRNA. Conclusão: A regulação positiva dos lncRNAs é um potencial indicador de DA. As estruturas 3D modeladas podem contribuir na busca de terapias e com a predição de miRNAs, os sítios encontrados possibilitam o silenciamento dos lncRNAs com miRNAs e fármacos, para minimizar a ação desses lncRNAs, possuindo grande potencial como estratégia terapêutica para DA.