Busca por alcaloides presentes em Caliphuria subedentata como potenciais candidatos a fármacos para a Doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Marques, Rauni Borges
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer's Disease; Bioinformática estrutural; Docking molecular; Doença de Alzheimer; Molecular docking; Structural bioinformatics
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06122021-121359/

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva crônica multifatorial caracterizada por perda drástica de memória, alterações comportamentais e declínio da função cognitiva. As enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) são glicoproteínas que possuem a capacidade para degradar acetilcolina (ACh). Entres as muitas vias de sinalização aberrantes da DA, alvos muito importantes como a enzima glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β) tem sido mostrada por ter um papel importante no processo de ativação da proteína tau por meio de fosforilação. Sabe-se também que os agonistas de PPAR-γ reduzem patologias relacionadas às placas amiloides e à proteína e tau, inibem a neuroinflamação e melhoram a memória em pacientes com DA de leve a moderada. O objetivo deste trabalho foi de avaliar as interações entre os alcaloides presentes em Caliphruria subedentata por meio de docking molecular com os alvos AChE, BChE, GSK-3β e PPAR-γ, bem como analisar as características físico-químicas presentes nestes alcaloides a fim de identificar os potenciais candidatos a fármacos para a DA. Os softwares UFSC Chimera, PyMOL, Discovery Studio e Open Babel foram utilizados para a visualização e preparação das estruturas dos receptores e ligantes. O software AutoDock Vina foi utilizado para o docking molecular. As características físico-químicas foram previstas por meio do software SwissADME. As propriedades toxicológicas foram previstas por meio do software ProTox II e simulações dos complexos resultantes foram realizados por meio do software GROMACS. Os resultados obtidos por docking molecular indicam que os alcaloides homolicorina e licorina podem ser potenciais inibidores de AChE, BChE e GSK-3β, apresentando energia livre de interação de -9.4 kcal/mol, -9.7 kcal/mol e -9.2 kcal/mol, respectivamente. Para o receptor PPAR-γ, a energia livre de interação (-7.8 kcal/mol), as interações moleculares e análises de RMSF indicam que o ligante haemantamina pode atuar como um agonista parcial. As análises realizadas por dinâmica molecular indicam que os complexos resultantes do processo de ancoragem molecular entre homolicorina e licorina com os resceptores AChE, BChE e GSK-3 permanecem estáveis durante o tempo de 100ns, enquanto a molécula haemantamina permanece estável no receptor PPAR-γ no período de 200ns. A média dos valores de RMSD para os complexos AChE/homolicorina, BChE/homolicorina, GSK-3β e PPAR-γ foram de 1.70 ± 0.12 Å, 1.46 ± 0.14 Å, 1.82 ± 0.17 Å e 2.54 ± 0.25 Å, respectivamente. O complexo PPAR-γ/haemantamina foi submetido a simulação no tempo de 200ns e os resultados obtidos indicam a estabilidade do complexo bem como a movimentação da hélice H12. Três novos alcaloides identificados neste estudo apresentam características que podem ser favoráveis para serem consideradas potenciais candidatos a novos fármacos para a doença de Alzheimer.