Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2017 |
| Autor(a) principal: |
Rocha, Kellen Mariane Athaide |
| Orientador(a): |
Jesse, Cristiano Ricardo
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| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Pampa
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| Programa de Pós-Graduação: |
Mestrado Acadêmico em Bioquímica
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| Departamento: |
Campus Uruguaiana
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/3369
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Resumo: |
A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa crônica caracterizada clinicamente pela perda progressiva de função cognitiva, distúrbios neuropsiquiátricos e comportamentais. Patologicamente esta doença caracteriza-se pelo acúmulo anormal do peptídeo β-amilóide (Aβ) no córtex e no hipocampo, emaranhados neurofibrilares intracelulares formados por tau hiperfosforilada, disfunção progressiva sináptica e, posteriormente perda neuronal. As opções terapêuticas disponíveis melhoram os sintomas, mas não impedem a progressão da doença, portanto, ainda está faltando uma estratégia terapêutica efetiva para DA. Há estudos relacionados à utilização de terapia epigenética para o tratamento da DA, a terapêutica mais desenvolvida é a que envolve a classe dos inibidores das deacetilases (HDACs). Assim, este trabalho tem por objetivo investigar o efeito protetor do inibidor da HDAC ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) em um modelo de DA em camundongos. Para isso, foram utilizados 50 camundongos Swiss adultos, pesando entre 30-35 g, divididos em dois experimentos. No primeiro, os camundongos foram divididos em 6 grupos que receberam uma injeção de Aβ1-42 via intracerebroventricular (i.c.v.) no início da experiência (exceto o grupo Sham que foi utilizado como controle) para investigar a atividade das histonas acetiltransferase (HATs) e HDAC, determinação dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), expressão do mRNA de BDNF e modulação da via (cAMP/PKA/CREB) em uma curva de tempo (6 horas, 1, 3, 7 e 21 dias). Ao final de cada tempo, os animais foram submetidos ao teste cognitivo e foram eutanasiados. O córtex pré-frontal e o hipocampo foram removidos para posteriores análises. No segundo experimento, os camundongos foram dividos em 4 grupos: Grupo Controle (sham+veículo); Grupo Aβ1-42 (Aβ1-42 + veículo); Grupo SAHA (25 mg/kg, via intraperitoneal) (sham + SAHA); Grupo Interação (Aβ1-42 + SAHA). O peptídeo Aβ1-42 ou o veículo foram infundidos por injeção i.c.v. e, um dia depois, iniciou-se o tratamento, por via i.p., durante 21 dias. Ao final do experimento os animais foram submetidos ao teste cognitivo, eutanásiados para retirada das estruturas cerebrais. As amostras foram utilizadas para a determinação dos níveis de BDNF, expressão do mRNA de BDNF, atividade enzimática das histonas (HDAC e HATs) e regulação da via cAMP/PKA/CREB. O presente estudo observou deficiências significativas causadas pela Aβ1-42 na memória (Labirinto Aquático de Morris), bem como causou desequilíbrio das enzimas HAT/HDAC, redução de cAMP, PKA e CREB e BDNF no córtex pré-frontal e hipocampo de camundongos. A inibição de HDAC, com SAHA demostrou neuroproteção nas alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas por Aβ1-42. Estes dados mostram que a acetilação através da inibição do HDAC, desempenha um papel fundamental na mediação da memória e demonstra que SAHA poderá ser uma ferramenta médica promissora na abordagem terapêutica para o tratamento da DA. |
