Dinâmica fenotípica em tumores e o papel das mitocôndrias na resposta à quimioterapia

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Lenz, Luana Suéling
• Orientador(a): Lenz, Guido
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mitocôndrias; Temozolomida; Neoplasias
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/248033

O câncer é um problema de saúde pública que leva milhares de pessoas à óbito todo ano. O maior desafio para a terapia é a evolução tumoral, e embora a seleção de células resistentes tenha um importante papel nesse processo, está cada vez mais claro que outros mecanismos estão envolvidos. Entre esses mecanismos, características celulares que mudam ao longo do tempo (dinâmicas fenotípicas) devem contribuir para a tolerância de células tumorais, que eventualmente podem se tornar resistentes. Nesse sentido, esta tese tem como principal objetivo identificar características que contribuam para o desenvolvimento da tolerância através de flutuações que geram diferenças entre células clonais (geneticamente idênticas). Os resultados alcançados mostram que a capacidade de deixar descendentes (fitness) varia entre células clonais, em situação controle e após tratamento com temozolomida (TMZ). Esses achados são de extrema relevância para a biologia tumoral já que o fitness é a característica que vai determinar se a doença irá progredir ou não, e foram possíveis através da formulação de uma nova metodologia para avaliar dinâmica fenotípica chamada de Dynafit (análise da dinâmica de fitness – Dynamic Analysis of Fitness). Alguns fenótipos que contribuem para essa instabilidade foram identificados: atividade de ERK, dessincronização do ciclo celular, dano ao DNA e indução de senescência. Ainda, a modulação epigenética reduziu a instabilidade fenotípica e a morte fractional em colônias. Por fim, foi demonstrado a ocorrência de partição assimétrica mitocôndrial, que contribui para a geração de heterogenidade, que por sua vez é um dos principais obstáculos no tratamento de glioblastomas. Uma vez que a massa mitocôndrial tem um impacto sobre o fitness, como sugerido por outros e confirmado na presente tese, a ocorrência de partição assimétricas dessa organela gera células irmãs com diferentes níveis de sensibilidade. Também, foi demonstrado que a massa e a rede mitocôndrial são alteradas em resposta à TMZ. As conclusões deixam claro que para o aumento da eficácia do tratamento de tumores a instabilidade fenotípica deve ser levada em consideração, uma vez que a tolerância gerada por essa instabilidade contribui para o desenvolvimento da resistência e recidiva da doença.