Efeitos do antipsicótico putativo alstonina em parâmetros neuroquímicos glutamatérgicos relevantes à patofisiologia da esquizofrenia

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Herrmann, Ana Paula
• Orientador(a): Elisabetsky, Elaine
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Alstonina : Psicofarmacologia; Agentes antipsicóticos; Esquizofrenia; Ácido glutâmico
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/270984

Relevância: A esquizofrenia é hoje entendida como um grupo de psicoses caracterizadas por alterações de pensamento, sentimentos e relação com o mundo. Entre os sintomas inclui-se a capacidade cognitiva severamente afetada, hoje incluída na própria caracterização da doença. A hipótese glutamatérgica da esquizofrenia tem foco atual graças ao acúmulo de evidências quanto ao envolvimento do sistema glutamatérgico na neurobiologia da doença, bem como pela sua relevância nos déficits cognitivos determinantes da baixa qualidade de vida dos pacientes. Acredita-se que a atividade dos transportadores de glutamato seja um fator determinante da concentração de glutamato extracelular, sua difusão para sítios extra-sinápticos (spillover) e, em última análise, da ativação de receptores pré-, pós- e extra-sinápticos. Assim, alterações na “sinapse tripartite” adquirem importância por seu potencial envolvimento em diversas condições neurológicas e psiquiátricas. Especificamente quanto à esquizofrenia, tem-se sugerido que um aumento da captação de glutamato poderia contribuir para o estado de hipofunção glutamatérgica potencialmente implicado na doença. Assim, a modulação do transporte de glutamato pode representar um novo alvo para o desenvolvimento de novos antipsicóticos. Alstonina foi identificada como componente majoritário de um extrato de planta usado por psiquiatras tradicionais na Nigéria em pacientes com doença mental. Apresenta perfil claramente antipsicótico, mais próximo de antipsicóticos atípicos que típicos, em modelos animais relevantes à esquizofrenia. O seu mecanismo de ação não está claramente definido, mas aparentemente não envolve receptores dopaminérgicos, e receptores serotonérgicos 5-HT₂A/c estão envolvidos nos efeitos de alstonina em modelos de sintomas positivos, negativos e cognitivos. Objetivos: Dando continuidade à caracterização de alstonina como fármaco antipsicótico, objetivou-se a análise dos efeitos de alstonina em parâmetros neuroquímicos relevantes à patofisiologia da esquizofrenia. Métodos: Utilizando fatias hipocampais agudas, o antipsicótico típico haloperidol (10 μM), o atípico clozapina (10 e 100 μM) e alstonina (1-100 μM) foram incubados com as fatias, na presença ou ausência de apomorfina (100 μM) ou ritanserina (0,1 e 10 μM). Resultados: Alstonina e clozapina, mas não haloperidol, reduziram a captação de glutamato em fatias hipocampais. Apomorfina aboliu os efeitos de clozapina (mas não de alstonina), enquanto ritanserina aboliu os efeitos de alstonina. Somente alstonina foi capaz de aumentar os níveis intracelulares de glutationa, e foi a única droga que não diminuiu a liberação de S100B. Conclusão: Esse estudo mostra que clozapina e alstonina diminuíram a captação de glutamato, o que podem ser benéfico à alegada patologia sináptica que afeta a transmissão glutamatérgica na esquizofrenia. Os resultados são compatíveis com o perfil comportamental de alstonina, notadamente a reversão do déficit de memória de trabalho induzido por MK-801. Uma vantagem adicional da alstonina é sua capacidade de aumentar os níveis de glutationa, um importante antioxidante que está diminuído no cérebro de esquizofrênicos. É necessário esclarecer (usando ligantes específicos) qual dos subtipos de receptor 5-HT₂ está envolvido nos efeitos de alstonina. Considerando que alstonina aumentou os níveis de glutationa e diminuiu a captação de glutamato, a hipótese de que o trocador cistina-glutamato esteja também envolvido pode ser verificado com inibidores específicos. Este trabalho ilustra a validade da etnofarmacologia na busca de novos compostos terapêuticos com mecanismo de ação inovador.