Parkinson's disease genetics in admixed populations : a Latin American study

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Awad, Paula Andrea Saffie
• Orientador(a): Schuh, Artur Francisco Schumacher
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson; Genética populacional; Genótipo; Fenótipo; america latina
• Palavras-chave em Inglês: Parkinson's disease; Genetics; Genotype-phenotype correlations; Latino population; Monogenic forms; Gene panel
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/282805

INTRODUÇÃO: A Doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo influenciado por fatores genéticos e ambientais, com cerca de 15% dos casos atribuídos a formas monogênicas, sendo o gene GBA1 o principal fator de risco. Embora os casos monogênicos sejam relativamente raros, a maioria dos casos de DP é influenciada por fatores poligênicos, onde estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês, genome-wide association study) identificaram variantes comuns que contribuem para o risco de DP através de escores de risco poligênico (PRS). Compreender o panorama genético da DP é crucial para a predição de risco, tratamento personalizado e melhora dos desfechos clínicos. No entanto, a maioria dos estudos genéticos tem se concentrado em populações europeias, deixando os grupos latino-americanos sub-representados. OBJETIVO: Descrever o panorama genético da DP na América Latina. MÉTODOS: Realizamos uma revisão sistemática para avaliar o conhecimento atual sobre DP monogênica na região, seguida de um estudo transversal para avaliar a frequência e distribuição de genes relacionados à DP em uma coorte de pacientes do sul do Brasil e Santiago, Chile, usando um painel de sequenciamento de nova geração. Finalmente, realizamos cálculos de PRS em sete ascendências, incluindo latino-americanos, e comparamos seu desempenho. RESULTADOS: Artigo 1: “Frequência de Parkinsonismo Hereditário e Relacionado ao GBA1 na América Latina: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise”. Esta revisão sistemática avaliou a frequência e distribuição do parkinsonismo genético na América Latina. Entre 7.668 pacientes latino-americanos, foram identificadas variantes patogênicas em 19 genes. As frequências de variantes patogênicas foram: LRRK2 (1,38%, IC 95%: 0,52-2,57), PRKN (1,16%, IC 95%: 0,08-3,05) e GBA1 (4,17%, IC 95%: 2,57-6,08). Artigo 2: “Genética da Doença de Parkinson na América do Sul: um estudo piloto transversal no sul do Brasil e no centro do Chile”. Recrutamos 285 pacientes com Doença de Parkinson, sendo 162 do Brasil e 123 do Chile. Após o controle de qualidade, 230 amostras foram analisadas. Variantes potencialmente causadoras da doença foram identificadas em 26 pacientes (11,3%), com GBA1 representando 79% dos casos no Brasil e variantes de LRRK2 correspondendo a 83% no Chile. Outras variantes patogênicas incluíram DJ1 p.T154A e SQSTM1 p.P308L. Além disso, foram identificadas 53 variantes de significado incerto, incluindo oito variantes novas. Não foram identificadas variantes bialélicas patogênicas em PRKN ou PINK1. Artigo 3: “Perspectivas sobre a Diversidade Ancestral no Risco de Doença de Parkinson: Uma Avaliação Comparativa de Escores de Risco Poligênico”. Construímos 105 PRS com dados de nível individual de sete ancestralidades diferentes. Uma comparação de PRS entre ascendências usou os 90 loci de risco de DP europeus conhecidos, com efeitos ponderados de estatísticas sumárias de europeus, asiáticos orientais, latinos/mestiços miscigenados e africanos/miscigenados. Um modelo refinado de PRS com o melhor ajuste foi aplicado usando meta-análises multiancestrais e limiares de p-valor para melhorar a predição em um contexto global. Apesar de uma área sobre a curva de 0,62, a população latino-americana mostrou capacidade discriminativa limitada, com sensibilidade (0,99), especificidade (0,01) e uma precisão balanceada de 0,51 no modelo convencional, que superou o PRS de melhor ajuste. CONCLUSÃO: Nossos resultados destacam a significativa diversidade genética de pacientes com DP na América Latina. Apesar das pesquisas em andamento e das redes de colaboração, são necessários mais esforços para enfrentar a sub-representação em estudos genéticos e melhorar a compreensão do risco genético nessa população.