Integrando as hipóteses inflamatória e neurotrófica na fisiopatologia dos transtornos de humor : foco nas alterações periférico-centrais e perspectivas de novos alvos terapêuticos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Géa, Luíza Paul
• Orientador(a): Rosa, Adriane Ribeiro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Exenatida; Neuroproteção; Transtornos do humor; Depressão; Fatores de crescimento neural; Estresse oxidativo
• Palavras-chave em Inglês: Inflammation; Neurotrophins; Oxidative stress; Blood-brain barrier; Mood disorders; Major depressive disorder; Bipolar disorder; Animal models; Exendin-4
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/201575

Os transtornos de humor são doenças mentais graves, recorrentes e complexas, com alta prevalência na população mundial e caracterizados por alterações de humor. Entre os mais prevalentes estão o transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB). Sem uma única causa definida, as alterações genéticas e de resposta ao estresse são fatores etiológicos relacionados ao aparecimento dos sintomas de humor, contribuindo significativamente para a suscetibilidade a outros fatores fisiopatológicos. Estudos mais recentes têm integrado as hipóteses inflamatória e neurotrófica à teoria monoaminérgica, a fim de propor uma nova abordagem para o entendimento da fisiopatologia e resposta ao tratamento nos TDM e TB. Portanto, a utilização e validação de modelos animais que mimetizem as manifestações clínicas são essenciais para o progresso da pesquisa acerca dos transtornos de humor. Este trabalho teve por objetivo utilizar diferentes modelos animais para avaliar a relação das alterações periféricas de parâmetros inflamatórios, neurotrófico e de estresse oxidativo com desfechos em nível central. Ainda, investigar o potencial efeito neuroprotetor da exendina-4 (EX-4), um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1, comumente utilizado para o controle glicêmico. No modelo animal de administração de lipopolissacarídeo (LPS) seguida de exposição a estresse crônico moderado e imprevisível (CUMS), os animais CUMS+ apresentaram uma redução do ganho de peso corporal, dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BNDF) e do consumo e preferência a sacarose, bem como um aumento no peso da glândula adrenal e da atividade exploratória no campo aberto – incluindo o tempo de permanência na periferia considerado um comportamento tipo-ansioso. Ainda, os animais dos grupos LPS apresentaram uma hipertrofia do baço. Porém, apenas no grupo do protocolo combinado (LPS/CUMS+) foi observado um aumento dos níveis séricos de interferon (IFN) γ que se correlacionou de forma moderada à redução do consumo de sacarose, um comportamento tipo-anedônico clássico. Esta é uma importante evidência que corrobora o papel da inflamação no surgimento dos sintomas depressivos como observado em indivíduos com transtornos de humor. No modelo de mania induzido por anfetamina (AMPH), buscou-se identificar uma possível alteração de permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), mecanismo fisiopatológico proposto recentemente nos transtornos de humor, bem como o efeito do tratamento com lítio. Conforme esperado, os animais que receberam administração de AMPH apresentaram aumento da atividade exploratória no campo aberto. Por sua vez, níveis séricos aumentados de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram observados nos animais tratados com lítio. Embora não tenha sido observada alteração dos níveis centrais de fator de necrose tumoral (TNF) α e da expressão de claudina-5, uma das proteínas importantes para manutenção da integridade da BHE, a investigação deste parâmetro deve ser introduzida na pesquisa pré-clínica. Por fim, em um modelo agudo de inflamação induzida por LPS, foi observado um significativo efeito anti-inflamatório do tratamento com a maior dose de EX-4 proposta (0,5 μg/kg). Porém, não foram observados efeitos no comportamento e nos níveis séricos e hipocampais de BDNF e TBARS. Assim, a utilização de modelos animais permite explorar a relação das alterações periféricas e centrais, o que muitas vezes não é possível na clínica. Além disso, é possível utilizá-los para avaliação do redirecionamento de fármacos, com potencial ação neuroprotetora, que possam ser capazes de auxiliar no tratamento dos transtornos de humor, melhorando a resposta terapêutica.