Síntese de derivados do floroglucinol e atividades biológicas

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Duarte, Mônica Oliveira
• Orientador(a): Gosmann, Grace
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Síntese orgânica; Compostos fenólicos; Floroglucinol; Hypericum; Atividade antidepressiva; Depressão; Doença de Alzheimer; Doenças do sistema nervoso
• Palavras-chave em Inglês: Phloroglucinol; Depression; Alzheimer's disease; GSK-3β
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/233395

A depressão, um transtorno de origem neurológica, atinge cerca de 21% da população mundial. Já a Doença de Alzheimer afeta 10% dos indivíduos com idade superior a 65 anos e 50% dos que possuem idade superior a 85 anos. A atividade do Hypericum perforatum, utilizada na medicina popular, deve-se principalmente à presença da hiperforina, um derivado acilfloroglucinol. Objetivou-se neste trabalho desenvolver compostos sintéticos, a partir da simplificação estrutural, a partir da molécula da uliginosina B, um derivado natural do floroglucinol que apresenta atividade do tipo antidepressiva. Dos compostos sintetizados utilizando a síntese clássica e a metodologia de microondas, dezenove tiveram sua estrutura química completamente elucidada. O grande desafio foi encontrar protocolos de síntese adequados para obter os produtos com bons rendimentos e menor formação de subprodutos. O uso de microondas foi uma ferramenta importante na síntese de alguns compostos isoprenilados. Dez compostos foram testados em dose equimolar à imipramina (20 mg/kg) no teste de suspensão pela cauda (TSC) e, destes, sete compostos diminuíram o tempo de imobilidade dos animais quando comparados aos controles positivos imipramina e fluoxetina, sem provocar qualquer alteração na locomoção no teste de campo aberto. Para avaliar o potencial terapêutico para a Doença de Alzheimer foram realizados ensaios de inibição da acetilcolinesterase e da butirilcolinesterase, nos quais a maioria dos compostos mostrou-se seletivo para a inibição da acetilcolinesterase, porém com atividade na faixa de micromolar. A atividade antioxidante também foi avaliada, na qual a maioria apresentou uma atividade menor que a do floroglucinol. Os compostos ativos no TSC foram avaliados frente à proteína GSK-3 e dois apresentaram uma atividade moderada ATP não competitiva. Foi realizado o docking destas duas moléculas sobre a proteína GSK-3 e pode-se constatar que existe uma ligação aos sítios do substrato (cavidade dois) e alostérico (cavidade sete), o que confirma o resultado obtido experimentalmente no ensaio de cinética com o substrato GS2. As atividades biológicas apresentadas pelos derivados sintéticos obtidos são inovadoras, já que até o momento estudos semelhantes a estes não são encontrados na literatura. Sendo assim, este trabalho se torna um ponto de partida para novos estudos com derivados do floroglucinol na busca de novos protótipos para as atividades antidepressiva e neuroprotetora.