Investigação do papel dos astrócitos nas fases iniciais da doença de Alzheimer : curcumina como estratégia protetora e avaliação dos seus mecanismos moleculares

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Taday, Jéssica Hauschild
• Orientador(a): Leite, Marina Concli
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Astrócitos; Doença de Alzheimer; Idade de início; Curcumina; Neuroproteção
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/279673

As doenças neurodegenerativas são condições complexas e multifatoriais, frequentemente diagnosticadas em estágios avançados, quando os sintomas já são graves. Entretanto, anos antes do aparecimento dos sintomas, o sistema nervoso central apresenta condições como prejuízo na sinalização de insulina, disfunções no metabolismo de glicose, neuroinflamação e aumento da deposição de proteínas, como o peptídeo β-amiloide na doença de Alzheimer (DA). A DA é a forma mais comum de neurodegeneração, mas, apesar do extensivo conhecimento sobre suas características fisiopatológicas e sintomas clínicos, os mecanismos iniciais de seu desenvolvimento ainda não são completamente compreendidos. Os astrócitos, células importantes para a manutenção da homeostase cerebral, têm se destacado no contexto do estudo das doenças neurodegenerativas, exercendo um papel crucial desde suas fases iniciais. Dado o desafio do diagnóstico precoce e a importância de compreender as alterações iniciais na DA, a identificação de novos alvos terapêuticos que intervenham nesses estágios é fundamental. Nesse contexto, a curcumina, um polifenol presente na Curcuma longa, emerge como uma molécula promissora, devido a sua capacidade de atuar em múltiplos alvos e potenciais efeitos contra amiloidogênese, inflamação e estresse oxidativo no cérebro. Por este motivo, este trabalho teve como objetivo avaliar as alterações iniciais da DA in vivo e in vitro, bem como o potencial papel preventivo da curcumina nesses estágios. Inicialmente, buscando entender o papel dos astrócitos nos mecanismos iniciais associados à neurodegeneração, induzimos algumas dessas alterações em culturas de astrócitos, como o prejuízo do metabolismo energético, utilizando metilglioxal (MG), que induz a um aumento de reações de glicação ou fluorocitrato (FC), um inibidor da produção de ATP em astrócitos; a neuroinflamação, utilizando lipopolissacarídeo (LPS); e também utilizamos a estreptozotocina (STZ), uma indutorade modelo animal da DA. Nossos resultados mostraram que nessas condições os astrócitos têm suas funções alteradas, contribuindo para a progressão de distúrbios cerebrais como os observados na DA. Além disso, os resultados da STZ in vitro sugerem que ela é um modelo adequado para o estudo do papel dos astrócitos na DA. Ao explorar as fases iniciais do modelo animal da DA induzido por STZ e utilizando a curcumina como estratégia preventiva para alterações iniciais, observamos que, após uma semana da injeção de STZ não houve déficit cognitivo, mas foram observadas alterações em funções características de astrócitos, bem como alterações na via do PPARγ, quando comparados com 4 semanas após a administração de STZ. A curcumina, por sua vez, desempenhou um papel protetor majoritariamente nas fases iniciais do modelo, após 1 semana da indução, via um mecanismo que envolve, ao menos em parte, a regulação de PPARγ. Por fim, utilizando o modelo in vitro da STZ, confirmamos a importante ação da curcumina na via do PPARγ nas células astrocíticas no contexto inicial da DA. Nossos resultados evidenciam a importância dos astrócitos e da via do PPARγ nas fases iniciais da DA, além de sugerir a curcumina como uma candidata potencial para estratégias preventivas e para o desenvolvimento de novos fármacos baseados em sua estrutura para o tratamento da DA.