Papel da prostaglandina a2 e do estado redox como moduladores do metabolismo do colesterol em diferentes tipos macrófagos

• Ano de defesa: 2007
• Autor(a) principal: Gutierrez, Lucila Ludmila Paula
• Orientador(a): Bittencourt Junior, Paulo Ivo Homem de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Aterosclerose; Prostaglandinas A; Colesterol; Macrófagos; Oxirredução
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/11245

A aterosclerose é uma doença extremamente grave que leva à morte milhares de pessoas em todo o mundo. A ruptura do balanço intracelular que leva ao acúmulo de colesterol é uma das principais características observadas nas células que participam do desenvolvimento da lesão aterosclerótica. Estudos de nosso grupo mostraram que as prostaglandinas ciclopentenônicas (CP-PGs), em particular a PGA2, desviam o metabolismo lipídico de macrófagos e macrófagos-foam cells reduzindo a síntese de novo de colesterol e ésteres de colesterol e induzindo a síntese de fosfolípides, no lugar dos derivados do colesterol. Além disso, as CP-PGs são potentes agentes antiinflamatórios por promoverem diretamente a inibição da ativação do fator nuclear NF-κB e, indiretamente, pela ativação das proteínas de choque térmico (HSP), o que também leva à citoproteção. O resultado combinado dessas alterações é que a PGA2 induz uma potente redução na quantidade de colesterol total em macrófagos-foam cells revertendo seu fenótipo ao de uma célula normal. Assim, e tendo em vista que a aterogênese e o acúmulo de lipídios por macrófagos está relacionado a disfunções na capacidade de regulação de síntese e exportação de lipídios, o objetivo deste estudo foi investigar o mecanismo de ação da PGA2 sobre a atividade e expressão de enzimas que participam do metabolismo do colesterol, a saber, acil-coenzima A: colesterol acil-transferase (ACAT) e 3- hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase). Foi estudada, também, a possibilidade de que o efeito desta prostaglandina pudesse dar-se pela indução de alterações no estado redox celular e expressão de proteínas relacionadas à iniciação e desenvolvimento da lesão ateromatosa em macrófagos. Verificamos que, apesar de a PGA2 inibir a atividade da ACAT em macrófagos/foam cells, o mesmo não ocorre com macrófagos normais. Contudo, a PGA2 apresenta um potente efeito inibitório sobre a atividade da HMG-CoA redutase, mas não sobre a expressão da proteína ou de seu mRNA. Os dados obtidos com a PGA2, que é um agente eletrofílico, são mimetizados e potencializados por manobras que alteram as concentrações intracelulares de glutationa (GSH) e dissulfeto de glutationa (GSSG) e confirmados pela expressão de proteínas cujos fatores de transcrição específicos são sensíveis ao estado redox, como a HSP70 (via HSF), MRP1 (via Nrf2/Keap1) e iNOS (via NF-κB). Os resultados implicam as CP-PGs como uma nova classe de agentes hipocolesterolemiantes através da modulação do estado redox celular.