Efeitos antagônicos da prostaglandina D2 e prostaglandina E2 na resposta imune durante infecção experimental por Histoplasma capsulatum

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Pereira, Priscilla Aparecida Tartari
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alveolar macrophage; Histoplasma capsulatum; Macrófago alveolar; PLGA; Prostaglandin D2; Prostaglandin E2; Prostaglandina D2; Prostaglandina E2
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-06012014-081806/

O Histoplasma capsulatum é um fungo dimórfico, patogênico e responsável por graves lesões pulmonares. A infecção é adquirida pela inalação de conídios e posterior conversão para leveduras nos alvéolos e bronquíolos, onde são fagocitadas por macrófagos alveolares residentes e leucócitos que migram para o local da infecção. Recentemente, demonstramos que animais infectados com H. capsulatum e tratados com inibidor da síntese de prostaglandinas apresentaram diminuição de carga fúngica nos pulmões e baço, aumento da produção de nitrito e da fagocitose de leveduras por macrófagos alveolares, e maior sobrevivência, quando comparados com os animais somente infectados. Porém, neste estudo não foram determinados quais subtipos de prostaglandinas participam na patogênese da histoplasmose. Vários grupos de pesquisa têm demonstrado que PGD2 e PGE2 podem ter ações biológicas distintas quanto à remoção de microrganismos no hospedeiro. Desta maneira, é fundamental o entendimento do papel da PGD2 e da PGE2 nos mecanismos efetores dos macrófagos na defesa do hospedeiro, especialmente na histoplasmose. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar a participação da PGD2 e PGE2 na infecção experimental por H. capsulatum. Assim, demonstramos que a PGD2 aumentou a fagocitose e mecanismos microbicidas de macrófagos alveolares infectados in vitro com H. capsulatum. Observamos ainda que a 15dPGJ2, metabólito da PGD2, aumentou somente a fagocitose, e PGE2 inibiu os mecanismos efetores do macrófago. Mostramos ainda o aumento de BLT1 em macrófagos alveolares após adição de PGD2, e a possível ligação desta ao BLT1, e de LTB4 em DP2. Além disso, caracterizamos micropartículas de PLGA contendo PGD2 (MS-PGD2), e investigamos seus efeitos. O tamanho, carga elétrica e morfologia das micropartículas foram adequados para um tratamento intranasal e para fagocitose por macrófagos alveolares. As MS-PGD2 foram fagocitadas e capazes de ativar NF-B, e consequentemente, influenciar na produção de nitrito, IL-1, TNF-, IL-6 e TGF-. Com base nestes dados, avaliamos os efeitos do tratamento da MS-PGD2 ou da MS-PGE2 em animais infectados com H. capsulatum. Estas foram administradas via intranasal em animais infectados e tratados ou não com celecoxibe. Verificamos a diminuição da carga fúngica nos pulmões e baço, diminuição do infiltrador celular no espaço broncoalveolar e de citocinas inflamatórias no pulmão após tratamento com MS-PGD2. Contrariamente, após tratamento da MS-PGE2 observamos maior carga fúngica nos pulmões e baço, e aumento da inflamação no tecido e maior produção de IL-10. Além disso, demonstramos que no 21° dia após infecção, referente ao 7° dia após o término do tratamento com MS-PGD2, a carga fúngica manteve-se reduzida nos pulmões, comprovando assim a eficácia deste tratamento. Posteriormente, utilizando inibidores específicos, HQL-79 e CAY10526, mostramos respectivamente o papel protetor da PGD2 e o deletério da PGE2 na histoplasmose. Em conjunto, nossos dados contribuíram para o entendimento das funções antagônicas da PGD2 e PGE2 nesta micose.