Variantes germinativas no gene POLQ em pacientes com câncer de mama bilateral

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Andreis, Tiago Finger
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias da mama; Predisposição genética para doença; Análise de sequência; Mutação
• Palavras-chave em Inglês: Polymerase theta (POLQ); Next-generation sequencing; Bilateral breast cancer; Hereditary cancer predisposition
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/179008

Pacientes com síndromes hereditárias de predisposição ao câncer podem ser portadores de mutações em genes associados ao reparo de quebras bifilamentares de DNA (DSB). Uma alta expressão da polimerase theta (Pol Θ), uma polimerase de síntese translesão (TLS), está associada com um prognóstico clínico negativo em câncer de mama, pulmão e colón. Estudos recentes revelaram seu papel no processo de reparo de DSB. Pol Θ também influencia o timing na iniciação da replicação em células humanas e sua ausência ou superexpressão pode levar a instabilidade genômica. Em um estudo caso-controle, um polimorfismo localizado na região promotora do gene POLQ foi associado a câncer de mama bilateral. Este trabalho objetiva identificar e caracterizar mutações germinativas no gene POLQ em pacientes com câncer de mama bilateral (CMB). Trinta e duas pacientes diagnosticadas com CMB foram recrutadas nos hospitais Moinhos de Vento e Hospital de Clínicas de Porto Alegre e caracterizados clinicamente. DNA genômico foi submetido a sequenciamento de nova geração. Ferramentas de predição in silico foram utilizadas para análise de patogenicidade e bancos de dados populacionais foram consultados para verificar a frequência de cada variante. Aquelas consideradas patogênicas e provavelmente patogênicas foram confirmadas por sequenciamento de Sanger. Foram encontradas 27 variantes no gene POLQ, em 32 probandas sendo que duas variantes exônicas, presentes em três pacientes, foram consideradas possivelmente patogênicas pelos preditores in silico: p.(Val310Gly) e p.(Ala2464Thr). Curiosamente, foi identificada uma paciente portadora de três variantes associadas previamente com risco aumentado para câncer de mama. O papel de variantes germinativas no gene POLQ foi pouco explorado até o momento, mas é bastante plausível pensar neste gene como um gene de predisposição hereditária ao câncer, uma vez que o seu produto, a enzima Pol Θ, está envolvida no reparo de DSB. Este é o primeiro estudo a realizar sequenciamento completo do gene POLQ em um grupo de pacientes de maior risco para câncer de mama hereditário. Os resultados permitem inferir que este gene possa ter de fato uma contribuição e agregam novas informações ao conhecimento atual acerca das causas do câncer de mama hereditário.