Estudo de variantes germinativas raras em famílias com predisposição hereditária ao câncer de mama

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Carmo, Gabriel Bandeira do
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Hereditary cancer predisposition; Novel breast cancer predisposing genes; Novos genes de predisposição ao câncer de mama; Predisposição hereditária ao câncer; SMARCA4
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-23072024-084931/

O câncer de mama (CM) é uma doença complexa que resulta da interação sinérgica de fatores genéticos e ambientais. Embora a maioria dos casos sejam esporádicos e decorram do acúmulo de mutações genéticas em células somáticas ao longo da vida, estima-se que 5 a 10% dos casos tenham um forte componente genético em linhagem germinativa que aumenta a probabilidade de desenvolver CM. Alguns genes de predisposição ao CM bem estabelecidos, como BRCA1 e BRCA2, são frequentemente investigados em pacientes de alto risco (por exemplo, múltiplos parentes afetados ou com diagnóstico precoce). No entanto, uma proporção substancial de casos de CM hereditário permanece sem uma etiologia genética determinada. Para abordar esta lacuna de conhecimento e descobrir novos genes de predisposição ao CM, conduzimos um estudo baseado na análise de sequenciamento de exoma (SE) de famílias em uma coorte de descoberta integrada a uma fase de validação independente em um grupo composto por mulheres com CM de diferentes nacionalidades. A priorização das variantes candidatas baseou-se na qualidade, frequências populacionais, previsão do impacto na função proteica e análise de segregação entre as mulheres afetadas nas famílias. Na fase de descoberta, identificamos pela análise SE 38 genes candidatos contendo 38 variantes únicas prováveis deletérias. Esta coorte avaliada compreendeu oito famílias brasileiras com 29 mulheres com histórico de CM, todas negativas para variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em genes de predisposição conhecidos. Dentre os genes candidatos, SMARCA4, RAD54L2 e SHQ1 se destacam por suas funções biológicas. SMARCA4 emergiu como o candidato mais promissor, uma vez que é um gene conhecido para predisposição de tumores rabdóides e câncer de ovário, e participa de processos como crescimento celular e reparo de danos no DNA. Em uma fase de validação independente, variantes deletérias em SMARCA4 foram investigadas em dados NGS de três coortes diferentes: a) mulheres brasileiras com diagnóstico de CM (n = 291); (b) mulheres polonesas não aparentadas com CM familiar (n = 510); e (c) mulheres canadenses com diagnóstico de CM com 40 anos ou menos (n = 815). Posteriormente, realizamos um estudo de associação usando uma abordagem de caso-controle no banco de dados UK Biobank, com dados genômicos de mulheres com e sem câncer de mama (14.130 casos e 162.980 controles). Nós descobrindo uma associação entre variantes raras de perda de função em SMARCA4 e risco de CM (odds ratio = 4.94, IC 95% = 0.05-1.28, P = 0.006). As coortes da fase de validação independente foram avaliadas em colaboração com a Dra. Dirce Maria Carraro, pesquisadora do A.C. Camargo Cancer Center, e durante um estágio de seis meses no Women\'s College Hospital, instituição associada à Universidade de Toronto. Este estágio foi supervisionado pelo Dr. Mohammad Reza Akbari e em colaboração com o Dr. Steven Narod, ambos professores da Universidade de Toronto. Esta é a primeira associação proposta entre variantes de perda de função em SMARCA4 e predisposição ao CM, como um gene de predisposição de penetrância moderada. Sugerimos que estes resultados apoiem a investigação de SMARCA4 como um novo gene de predisposição para CM, tanto num ambiente de investigação básica como em testes genéticos oferecidos a pacientes de alto risco. Portanto, nossos resultados têm um potencial significativo para melhorar a compreensão na área e também para melhorar o manejo clínico informado e o aconselhamento genético no futuro.