Alteração de permeabilidade de barreira hematoencefálica e possíveis mecanismos subjacentes no contexto do transtorno do espectro autista : efeito preventivo do resveratrol

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Deckmann, Iohanna
• Orientador(a): Gottfried, Carmem Juracy Silveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Transtorno do espectro autista; Ácido valpróico; Resveratrol; Aquaporinas; Barreira hematoencefálica
• Palavras-chave em Inglês: Autism spectrum disorder; Valproic acid; Neural barriers; Blood-brain barrier; Aquaporin; Astrocyte; Central nervous system
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/236524

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) pode apresentar uma infinidade de condições clínicas associadas, como maior volume encefálico nos primeiros anos de vida em uma parcela dos pacientes; dessa forma, nos propusemos a avaliar, em modelo animal de autismo, processos possivelmente associados à formação de macrocefalia, bem como revisar na literatura os possíveis mecanismos subjacentes a essa dinâmica. No Capítulo I, avaliamos o conteúdo encefálico de água, a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), a expressão das aquaporina (AQP) 1 e 4 e da proteína ácida fibrilar glial (GFAP, um marcador de astrócitos) no modelo animal de TEA por exposição ao ácido valproico (VPA), e o potencial efeito do resveratrol (RSV). O tratamento com RSV preveniu a maior permeabilidade da BHE e o edema encefálico presentes no grupo VPA. A exposição ao VPA diminuiu os níveis da AQP1 no plexo coroide, na área somatossensorial primária, na região da amígdala e no córtex pré-frontal medial, reduziu os níveis de AQP4 no córtex pré-frontal medial e aumentou AQP4 na área somatossensorial primária (com prevenção pelo RSV), além de aumentar o número de astrócitos e a imunomarcação de GFAP na área somatossensorial primária e no córtex pré-frontal medial, com melhora funcional promovida pelo RSV. No Capítulo II, fizemos uma extensa revisão da literatura e observamos a translacionalidade das alterações imunológicas entre pacientes com TEA e o modelo de TEA por exposição ao VPA. As alterações neuroimunológicas são uma marca registrada no TEA; nesse sentido, hipotetizamos que a indução do modelo de TEA pelo VPA possivelmente envolve mecanismos de ativação imunitária materna e que as alterações neuroimunológicas podem estar por trás das alterações observadas no Capítulo I, uma vez que são relacionadas com disfunções de BHE. Finalmente, no Capítulo III, revisamos a contribuição das alterações no metabolismo das purinas na fisiopatologia do TEA, pois, apesar da etiologia desse transtorno permanecer desconhecida, algumas rotas biológicas já foram associadas ao desencadeamento e/ou progressão do TEA, como a sinalização purinérgica. Em resumo, demonstramos a importante contribuição do modelo VPA também nos estudos de disfunções de barreiras neurais – ampliando os conhecimentos e a aplicabilidade desse modelo –, bem como reforçamos o caráter neuroprotetor preventivo do RSV nas disfunções da BHE devido ao seu papel tanto na manutenção da integridade da BHE quanto na prevenção de alterações subjacentes observadas. Finalmente, a partir de investigações translacionais, postulamos que as disfunções neuroimunológicas podem promover as alterações tanto em barreiras neurais quanto em vias biológicas associadas ao TEA, como a sinalização purinérgica, o que pode contribuir, não só na fisiopatologia, mas também na manutenção das características associadas a esse transtorno.