Escalas clínicas, neuroimagem e neurofisiologia ocular como biomarcadores de progressão do período pré-atáxico na ataxia espinocerebelar tipo 3/doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD)

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Oliveira, Camila Maria de
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ataxias espinocerebelares; Doenças genéticas inatas; Manifestações neurológicas; Neurofisiologia; Olho; Doença de Machado-Joseph
• Palavras-chave em Inglês: Machado-Joseph disease; SCA3; Pre-ataxic; Preclinical stage; Oculomotor neurophysiology; Video-oculography; MRI; DTI
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/246158

Base teórica A ataxia espinocerebelar do tipo 3, também chamada de Doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD), é uma doença neurodegenerativa da classe das poliglutaminopatias caracterizada por ataxia de marcha e outros distúrbios neurológicos. Até o momento, nenhuma terapia preventiva ou modificadora da doença está disponível, mas ensaios clínicos são esperados para um futuro próximo. Existem fortes sugestões de que sua implementação precoce, até mesmo em fases pré-clínicas da doença, venha a ser mais efetiva. As escalas clínicas validadas até o momento para a fase atáxica da doença apresentam tamanhos de efeito pequenos, adicionando complexidade ao desenho de ensaios clínicos devido ao grande tamanho de amostra necessário para uma doença rara. Além disso, não há biomarcadores validados para a fase pré-clínica. Nesse contexto, estudos longitudinais de biomarcadores substitutos nas fases pré-clínica e clínica da SCA3/MJD se tornam necessários. Alguns possíveis candidatos com evidências prévias e que serão aqui estudados são o movimento ocular medido quantitativamente por vídeo-oculografia e a neuroimagem, incluindo volumetrias encefálicas, área seccional de medula cervical e estudos de substância branca com Diffusion Tensor Imaging (DTI). Objetivo Determinar a progressão longitudinal, a sensibilidade à mudança e a responsividade dos parâmetros do movimento ocular medidos por vídeo-oculografia ー ganho do reflexo vestíbulo-ocular (VOR), ganho do acompanhamento ocular vertical, velocidade de fase lenta dos nistagmos central e evocado pela mirada e sequência principal de sacadas verticais voluntárias e reflexas ー e dos parâmetros de ressonância nuclear magnética (RNM) estrutural ー área da medula cervical, volumetrias e DTI ー, comparados às escalas clínicas Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Scale for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), International Cooperative Rating Scale (ICARS), Inventory of Non-Ataxia Signs (INAS), SCA Functional Index (SCAFI) e Composite Cerebellar Functional Score (CCFS), buscando sua validação como biomarcadores para os períodos pré-clínico e clínico da SCA3/MJD. Métodos O estudo caracterizou-se por ser longitudinal prospectivo unicêntrico, com desenho de história natural. Foram incluídos indivíduos atáxicos com diagnóstico molecular confirmado de SCA3/MJD acompanhados no ambulatório de Neurogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre; e indivíduos saudáveis em risco de 50% de terem herdado a mutação. Os últimos tiveram seus genótipos determinados de maneira duplo-cega e foram divididos em dois subgrupos: portadores pré-atáxicos e controles. Cada sujeito foi avaliado em três momentos ─ baseline e em tempos medianos (IIQ) de 13 (0) e 27 (7) meses ─ com aplicação das escalas clínicas SARA, NESSCA, ICARS, INAS, CCFS e SCAFI, e análise do movimento ocular por vídeo-oculografia (EyeSeeCam, Interacoustics). A RNM aconteceu na primeira e na terceira visitas nos grupos pré-ataxico e controle. Nas visitas 2 e 3, todos os sujeitos completaram a Impressão Global de Mudança do Paciente (PGI-C). Diferenças estatísticas entre os grupos controle e pré-atáxico foram avaliadas no Baseline. Para a análise longitudinal, duas estratégias foram desenhadas: em tempo de estudo e em tempo de progressão da doença (tempo previsto para o início da ataxia nos pré-atáxicos e duração da doença nos atáxicos). A análise estatística para as duas abordagens foi realizada por modelos mistos incluindo efeitos aleatórios para slope e intercepto de cada sujeito, ajustados no software R 4.1.1. Tamanhos de efeito foram calculados usando o pacote emmeans. A responsividade foi determinada por curvas ROC usando os grupos estável e pior de acordo com o PGI-C como critério externo. Para o grupo dos pré-atáxicos, a taxa de conversão para a ataxia durante o acompanhamento longitudinal foi utilizada como desfecho para cálculo de tamanho amostral. O nível de significância estatística foi de 5%. Correção para múltiplas comparações foi realizada para as ressonâncias com Bonferroni. Resultados Um total de 95 sujeitos foram recrutados para participar do estudo ─ 35 indivíduos atáxicos, 38 indivíduos pré-atáxicos e 22 controles relacionados. Várias alterações de movimento ocular e neuroimagem estão presentes já na fase pré-clínica da doença. Entre os achados de vídeo-oculografia, estão a redução do ganho do VOR; a alteração de sequência principal das sacadas verticais voluntárias e reflexas; e o aumento da velocidade de fase lenta do nistagmo evocado pela mirada. Para neuroimagem, há diminuição de anisotropia fracionada no pedúnculo cerebelar inferior direito e no lemnisco medial direito; aumento de difusividade média nos pedúnculos cerebelares médios e inferior esquerdo e no lemnisco medial direito; aumento de difusividade radial nos lemniscos mediais e no pedúnculo cerebelar inferior direito; e redução da área da medula espinhal cervical em nível de C1. No acompanhamento longitudinal, as seguintes variáveis apresentaram progressão significativa nos portadores pré-atáxicos: NESSCA e ganho do acompanhamento ocular vertical em tempo de estudo naqueles sujeitos próximos ao início da doença; e NESSCA, INAScount, ganho do VOR, anisotropia fracionada de lemniscos mediais e pedúnculo cerebelar inferior direito, difusividade média de pedúnculo cerebelar médio esquerdo, e difusividade radial do pedúnculo cerebelar inferior direito em tempo predito para o início da ataxia. Nessa fase da história natural, os maiores tamanhos de efeito foram para os parâmetros de DTI. Para os indivíduos atáxicos, todas as escalas clínicas apresentaram progressão durante tempo de estudo e duração da doença, com maior sensibilidade à mudança e responsividade que os parâmetros do movimento ocular. Achados de neuroimagem nos indivíduos atáxicos não foram descritos no presente estudo. Oito portadores pré-atáxicos converteram para ataxia durante o follow-up. Considerando um ensaio clínico com 80% de poder, 3 anos de seguimento e nível de significância 5%, para detectar uma redução de 50% na taxa de conversão para a ataxia, um total de 57 sujeitos pré-atáxicos que estivessem dentro de 4 anos previstos para início da doença em cada braço do estudo seriam necessários. Conclusão Escalas clínicas, parâmetros do movimento ocular e medidas de DTI apresentaram progressão confirmada já na fase pré-atáxica da doença. No entanto, essa progressão é lenta, com tamanhos de efeito pequenos e, muitas vezes, não detectada em tempo de estudo. Entre as estratégias possíveis para diminuir o tamanho de amostra em futuros ensaios clínicos, estão o recrutamento preferencial de indivíduos pré-atáxicos próximos ao início dos sintomas, e o desenho do estudo para análise estatística que leve em consideração a fase em que cada indivíduo se encontra, seja em anos preditos para o início da doença nos indivíduos pré-atáxicos ou anos de duração de doença nos atáxicos.