Síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário : análises genômicas, epidemiologia molecular e caracterização clínica

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Alemar, Bárbara
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Predisposição genética para doença; Neoplasias da mama; Neoplasias ovarianas; Epidemiologia molecular
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/180783

Uma parcela significativa dos casos de câncer de mama e ovário é consequência de variantes patogênicas germinativas em genes de alta e moderada penetrância, e o diagnóstico molecular é fundamental para definir o manejo adequado dos pacientes e suas famílias. Variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA) são a causa mais comum da síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC), embora outros genes também possam estar envolvidos neste fenótipo. No Brasil, o acesso ao teste genético ainda é muito limitado, e o espectro mutacional de genes relacionados à HBOC é pouco conhecido. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil clínico, as alterações moleculares e somáticas em indivíduos com síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário no Brasil. Inicialmente, avaliamos a utilidade clínica de um painel de baixo custo para genotipagem de variantes patogênicas hispânicas recorrentes em BRCA (HISPANEL), visando superar uma das principais limitações de acesso ao teste: o custo. Embora seja eficaz em outras populações da América Latina, o painel avaliado apresentou uma baixa capacidade de detecção na nossa população. Apesar de não ser efetivo em seu formato atual, o HISPANEL poderia ser customizado com as variantes patogênicas mais frequentes no Brasil. Assim, buscando identificar estas alterações e caracterizar o perfil mutacional de BRCA no Brasil, realizamos uma compilação de 649 mutações reportadas em 11 estados brasileiros. No entanto, os resultados deste trabalho mostraram que são poucas as mutações recorrentes e/ou fundadoras presentes na nossa população. Em um próximo passo, mostramos que a mutação fundadora portuguesa BRCA2 c.156_157insAlu está presente em 0,65% dos 1.380 probandos testados (com critérios HBOC) não sendo, portanto, tão frequente no Brasil quanto em Portugal. No entanto, ela é a terceira mutação mais frequente de BRCA2 na nossa população, e tem sido negligenciada no diagnóstico molecular de HBOC. Assim, estes dados ressaltam a importância de sua inclusão nos testes de rotina para este gene. Em um grupo de famílias HBOC do Rio Grande do Sul, caracterizamos o perfil e a prevalência de mutações em BRCA, e avaliamos a sensibilidade dos 12 critérios de testagem empregados atualmente. Ao todo, 19,1% de todos os 418 probandos com critérios HBOC apresentavam mutações em BRCA, enquanto 5,7% dos casos possuíam ao menos uma variante de significado incerto (VUS). Além disso, este trabalho demonstrou a importância do detalhamento da história familiar e revelou um subgrupo de critérios com maior chance de identificar uma mutação patogênica em BRCA. Em um contexto de recursos limitados, estes critérios podem ser utilizados como uma ferramenta para priorizar a testagem de indivíduos com maior risco. Através da análise dos dados de painéis multigênicos testados por sequenciamento de nova geração, avaliamos a contribuição de outros genes no fenótipo HBOC, além de BRCA. Entre os 358 probandos com critérios HBOC testados, 18,2% apresentavam uma variante patogênica em genes de alto e moderado risco, incluindo BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 e MUTYH. Embora essa abordagem apresente algumas desvantagens, como o alto número de VUS (identificadas em 35,5% dos probandos), a utilização de painéis multigênicos permite a identificação de mutações em genes não-BRCA, beneficiando assim um número maior de pacientes. O papel destes e outros genes, envolvidos no fenótipo HBOC através de sua atuação no reparo de quebras bifilamentares no DNA por recombinação homóloga, foi detalhado em um artigo de revisão. Finalmente, realizamos um estudo inédito com o objetivo de caracterizar o perfil de alterações somáticas de tumores de mama diagnosticados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, isto é, portadores de mutações germinativas em TP53. Este trabalho mostrou que estes tumores apresentam poucas mutações recorrentes, e uma carga mutacional alta, em comparação com tumores de mama esporádicos. Além disso, os tumores de mama relacionados à mutações germinativas em TP53 possuem uma contribuição significativa da assinatura 3 (típica de tumores relacionados à perda de função em BRCA1 e BRCA2), além de assinaturas mutacionais nunca descritas em tumores de mama esporádicos. Juntos, esses resultados sugerem que tumores de mama de pacientes com mutações germinativas em TP53 podem ser deficientes na via de recombinação homóloga.