Variantes gênicas na via de sinalização das proteínas P53 e P73 e sua relação com perdas gestacionais recorrentes

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Fraga, Lucas Rosa
• Orientador(a): Faccini, Lavinia Schuler
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Perda recidivante do feto; Leucemia; Polimorfismo
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/72377

As Perdas Gestacionais Recorrentes (PGR) são definidas como duas ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 24 semanas de gestação. Essa condição, de etiologia complexa, ocorre em cerca de 5% de todos os casais que tentam ter filhos, podendo ser considerada uma condição reprodutiva que merece ser alvo de investigação, principalmente pelo fato de que, em aproximadamente 50% dos casos, sua etiologia permanece desconhecida. A família de proteínas p53 é composta por fatores de transcrição cujos membros, p53, p63 e p73 compartilham uma estrutura geral e funções primárias no controle do ciclo celular, sendo capazes de induzir parada do ciclo celular e morte celular em respostas a danos no DNA. Na reprodução, atuam: p53, na regulação de diversos genes envolvidos na apoptose e angiogênese, mecanismos fundamentais para uma adequada gestação, além de regular o gene LIF, cujo produto prepara o útero para a implantação do blastocisto; p63, como a maior reguladora do processo que controla a qualidade e sobrevivência da linhagem germinativa feminina através da eliminação por apoptose; e p73, na manutenção da qualidade dos oócitos através do controle do fuso mitótico. Essas proteínas são reguladas, principalmente, por proteínas envolvidas no processo de ubiquitinação, sendo elas: Mdm2, principal reguladora da rota, reduzindo os níveis de p53, p63 e p73; Mdm4, homóloga a Mdm2, atuando da mesma forma sobre a família; e Usp7, que atua apenas sobre Mdm2, Mdm4 e p53, deubiquitinando-as e, assim, estabilizando essa rota. Nesse trabalho foi investigado o efeito das variantes polimórficas nos genes da família p53 e seus principais reguladores, sendo essas c.215G>C - Pro72Arg de TP53 (rs1042522), c.325-4742T>G de TP63 (rs17506395), 4c.-30G>A e 14c.-20C>T de TP73 (rs2273953, rs1801173), c.14+309T>G de MDM2 (rs2279744), c.753+572C>T de MDM4 (rs1563828), c.2719-234G>A de USP7 (rs1529916) e c.1414T>G de LIF (rs929271), como fator de risco para perdas gestacionais recorrentes. Foram avaliadas 153 mulheres com perdas gestacionais recorrentes e 143 mulheres com pelo menos dois filhos vivos e sem histórico de perdas gestacionais ou infertilidade. A distribuição das freqüências alélicas e genotípicas não se mostrou diferente entre os dois grupos, entretanto, análises de interação entre os genótipos de risco de TP53 (Arg/Arg) e MDM2 (TT) e, TP63 (TT) e MDM2 (TT) foram associadas ao aumento do risco para PGR (OR = 2,58; 95% IC: 1,31 – 5,07; p = 0,006; e OR = 2,13; IC: 1,18 – 3,82; p = 0,011, respectivamente). Com base nestas observações e em dados de literatura, sugere-se que a presença concomitante de genótipos Arg/Arg de TP53 e TT de MDM2 levam a um aumento dos níveis de p53, o que propicia indução da apoptose mais eficiente podendo estar correlacionada a uma maior suscetibilidade a PGR. Em relação à interação de MDM2 e TP63, mesmo sem a compreensão do efeito deste polimorfismo sobre a função de p63, sabe-se que o genótipo MDM2 TT resulta em menores níveis da proteína. Como consequência, maiores níveis de p63 nos oócitos, ovário e útero seriam esperados, o que também levaria a maior chance de PGR. Os achados deste trabalho reforçam a hipótese do envolvimento da família p53 no controle da reprodução materna. Através dos mecanismos pró-apoptóticos e de controle de ciclo celular semelhantes, porém independentes, as atividades dessas proteínas na fisiologia da reprodução materna influenciam no desfecho gestacional, incluindo a fisiopatologia das PGR.