Desenvolvimento, caracterização físico-química e avaliação farmacocinética de nanopartículas auto-organizadas de quitosana

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Haas, Sandra Elisa
• Orientador(a): Dalla Costa, Teresa Cristina Tavares
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Quitosana; Nanopartículas; Farmacocinética; Clozapina; Ácido valpróico
• Palavras-chave em Inglês: Oil core self-organized chitosan nanovesicles; Clozapine; Valproic acid; Pharmacokinetic evaluation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/60368

Objetivos: Sistemas nanoparticulados são úteis para modular a farmacocinética de substâncias. Nesse contexto, os objetivos deste trabalho foram o desenvolvimento de um sistema nanovesicular (NV) inovador auto-organizado de quitosana e lecitina, contendo miristato de isopropila (IPM) como núcleo oleoso capaz de alterar a farmacocinética da clozapina (CZP) e do ácido valpróico (VPA). Métodos: NV foram preparadas através da mistura, utilizando Ultraturrax, de uma solução etanólica contendo Lipoid S45® e IPM em uma solução aquosa de quitosana. As concentrações de quitosana (4 ou 8 mg/ml), IPM (10 e 20 mg/mL), Lipoid S45® (4 e 8 mg/ml) foram otimizadas através de um fatorial 23 que avaliou o diâmetro, potencial zeta, pH, viscosidade e análises de retroespalhamento de luz (BS) como respostas. Às nanovesículas do sistema otimizado pela análise fatorial foi incluído a CZP. A caracterização físico-química dessa formulação (NV-CZP) foi conduzida avaliandose os mesmos parâmetros citados acima. A farmacocinética dessa formulação foi avaliada em ratos Wistar pela via i.v (5 mg/kg, CZP livre) e oral (10 mg/kg, CZP livre e NV-CZP). Para a quantificação da CZP nas amostras de plasma obtidas em tempos pré-determinados após adminsitração das formulações um método analítico por CL-EM/EM foi desenvolvido e validado. O VPA também foi encapsulado nessas nanovesículas, nesse caso em substituição ao IPM, formando NV-VPA que foram caracterizadas físico-quimicamente. Os perfis cinéticos dessa formulação foram avaliados para os seguintes grupos de animais: VPA, ratos anestesiados (G1, 4 mg/kg) e não-anestesiados (G2, 4 mg/kg), VPA-NV (G3, 2 mg/kg), oral 4 mg/kg VPA (G4) e VPA-NV (G5), além da administração intra-traqueal (i.t.) de 4 mg/kg (VPA, G6 e VPA-NV, G7). Avaliação não-compartimental e compartimental dos perfis individuais de concentração plasmática da CZP e VPA foi realizada utilizando Excel® 2003 e Scientist® 2.0, respectivamente. Resultados: Os diâmetros das partículas no planejamento fatorial variaram de 0.348 a 1.5 μm. O diâmetro foi dependente da proporção de quitosana, IPM e lecitina utilizados nas formulações O potencial zeta positivo (+41.3 a +50 mV) foi influenciado principalmente pela concentração de quitosana. O pH de todas as formulações foi ácido. Os valores de viscosidade sofreram influência das concentrações de quitosana e IPM. A formulação otimizada (quitosana 4 mg/mL; IPM 10 mg/mL e Lipoid S45® 8 mg/mL) foi escolhida para encapsular a CZP. As nanovesículas de CZP (CZP-NV 1 mg/mL) e NV brancas apresentaram, respectivamente, tamanhos médios de 181 ± 3 nm e 470 ± 2 nm, pH ácido, potencial zeta positivo, índice de polidispersão abaixo de 0.3 e doseamento da CZP próximo a 100%. Após a encapsulação da CZP em NV, a biodisponibilidade oral foi 24%, duas vezes superior a biodisponibilidade da CZP livre (9%). Aumento na meia-vida foi observado para a CZP-NV (4.32 ± 1.33 h) em relação à CZP livre (2.28 ± 0.69 h), devido a uma diminuição da depuração plasmática. No estudo com VPA, o tamanho médio, potencial zeta e pH para VPA-NV (5 mg/mL) e NV brancas foram 333 ± 1.5 nm e 131 ±1 nm; 25.6 ± 0.8 mV e +13.4 ± 1.7 mV; 2.69 ± 0.02 e 2.71 ± 0.08, respectivamente. Os perfis plasmáticos dos grupos G1, G2, G3 declinaram de forma bi-exponencial. A depuração plasmática e o volume de distribuição no steady-state do G5 diminuíram significativamente e na mesma proporção em relação ao G4. A meia-vida não se alterou para o G4 e G5. O pico de concentração plasmática (Cmax) foi significativamente maior para G7 do que para G6 e o tempo para alcançar o pico (tmax) foi menor para o G6. A depuração plasmática e o volume de distribuição no steady-state do G7 diminuíram significativamente e na mesma proporção em relação ao grupo G6, não implicando em alteração na meia-vida do fármaco. Conclusões: Neste trabalho, um novo nanossistema vesicular foi desenvolvido e biologicamente avaliado. As nanovesículas mostraram-se úteis para melhor os parâmetros farmacocinéticos do VPA e da CZP, principalmente a biodisponibilidade oral, sendo promissoras para diferentes aplicações biológicas e tecnológicas.