Toxicidade do complexo ternário mononuclear de magnésio derivado do ácido valproico com 1,10-fenantrolina : um estudo do potencial citotóxico, genotóxico e mutagênico empregando diferentes modelos biológicos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Vanini, Julia
• Orientador(a): Henriques, João Antonio Pêgas
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ácido valpróico; Citotoxicidade; Genotoxicidade
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/257960

O ácido valproico (AV) é um medicamento amplamente utilizado no tratamento de doenças neurológicas como epilepsia, transtorno bipolar e esquizofrenia. Devido a descoberta de seu potencial inibidor de histonas desacetilases (HDAC), o AV tem sido objeto de estudos relacionados a terapia anticâncer. Entretanto, uso do AV possui limitações por ocasionar toxicidade sistêmica. Sendo assim, torna-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos com o objetivo de reduzir os efeitos colaterais de medicamentos já utilizados na clínica. Partindo do princípio econômico e em agilidade, novas drogas desenvolvidas a partir de moléculas pré-existentes se torna uma estratégia mais eficaz. Dessa forma, no presente trabalho foi analisado o potencial citotóxico, genotóxico e mutagênico bem como as vias de reparação de DNA envolvidas na resposta ao dano induzido pelo complexo de magnésio à base de ácido valproico com 1,10- fenantrolina - [Mg(Valp)2Phen] - utilizando células de fibroblasto de pulmão de hamster chinês V79, células de glioblastoma multiforme (M059J, U87MG e U251MG) e a levadura Saccharomyces cerevisiae. Os resultados mostraram que complexo [Mg(Valp)2Phen] apresenta maior efeito citotóxico do que o valproato de sódio em células V79, gliomas e levedura. Esse efeito está possivelmente ligado a capacidade de intercalação do complexo de magnésio identificada pelo teste de dicroísmo circular. A capacidade de se intercalar no DNA induz alterações na dupla hélice que podem levar a quebras no DNA, como verificado no ensaio cometa e teste de micronúcleos, mutações frameshift e pontuais visto em leveduras e a morte celular. Os danos induzidos pelo [Mg(Valp)2Phen] são reparados pela via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), recombinação homóloga (HR), recombinação não homóloga (NHEJ) e síntese translesão (TLS), como identificado em leveduras pela diferença na sobrevivência de linhagens proficientes e deficientes nessas vias. Ainda, pode ser observado que aparentemente a via de reparo por excisão de bases (BER) contribui na toxicidade do complexo. Por fim, constatou-se a seletividade do complexo a medida que esse se mostrou mais citotóxico e genotóxico nos gliomas do que na célula não tumoral de fibroblasto de pulmão humano (MRC5), indicando perspectivas terapêuticas interessantes. Dessa forma, nosso estudo apresenta dados pioneiros e relevantes que sugerem a potencial aplicação do complexo [Mg(Valp)2Phen] como agente citotóxico.