Avaliação do sistema histaminérgico no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Baronio, Diego Moura
• Orientador(a): Riesgo, Rudimar dos Santos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Transtorno autístico; Histamina; Ácido valpróico
• Palavras-chave em Inglês: Autism spectrum disorder; Histamine; Valproic acid; Ciproxifan
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/131172

Introdução: O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é caracterizado por prejuízos na interação social e comunicação, e por comportamentos repetitivos e repertório restrito de interesses. Alterações em diferentes sistemas de neurotransmissores, como o serotoninérgico, GABAérgico e glutamatérgico já foram estudadas e relatadas no TEA. Surpreendentemente, o sistema histaminérgico recebeu pouca atenção e poucos estudos sobre histamina (HA) e TEA estão disponíveis na literatura. Além disso, ligantes do receptor histaminérgico 3 (H3R) são considerados agentes terapêuticos promissores para o tratamento de diferentes desordens neurológicas e prejuízos cognitivos, mas seus efeitos em características do tipo autista ainda não foram determinados. Objetivos: Avaliar o efeito do ciproxifan (CPX), um agonista inverso do H3R, sobre o modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico (VPA, do inglês: valproic acid) e medir a concentração de HA e os níveis do mRNA de H3R e H4R em diferentes estruturas encefálicas desse modelo. Além disso, investigar o papel do H3R no comportamento social e estereotipado. Métodos: Camundongos Swiss sofreram exposição pré-natal ao VPA no dia embrionário 11 e, aos 50 dias de vida pós-natal foram submetidos à avaliação de comportamento social, limiar de nocicepção e comportamento repetitivo, com ou sem tratamento com CPX. Após as avaliações comportamentais, os animais foram eutanasiados por exsanguinação depois de terem sido anestesiados com isoflurano. Córtex cerebral, estriado e hipocampo foram removidos, congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C para quantificação de mRNA do H3R e H4R por qPCR e de conteúdo de HA por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, do inglês: High Performance Liquide Chromatography). Camundongos H3R KO e WT C57BL/6J, aos 50 dias de vida, foram usados nos testes com o aparato de três câmaras e marble burying para determinação do papel do H3R na sociabilidade e comportamento estereotipado. Resultados: O grupo VPA apresentou menor índice se sociabilidade quando comparado aos animais do grupo Controle, e o tratamento com CPX foi capaz de reverter completamente este efeito. Entretanto, o aumento no limiar de nocicepção observado no grupo VPA não foi revertido pelo tratamento. No teste marble burying, o grupo VPA enterrou um maior número de bolinhas de gude em relação ao grupo Controle, indicando comportamento repetitivo, um efeito também prevenido pelo CPX. Além disso, a análise molecular entre os grupos VPA e Controle mostrou um aumento significativo nos níveis de mRNA do H3R, bem como uma maior concentração de HA no estriado de animais VPA. O H3R pode ter um papel no interesse por novidade social, característica prejudicada no TEA, já que camundongos H3R KO demonstraram comportamento anormal quando testados para este parâmetro no teste com aparato de três câmaras. Conclusões: Uma dose aguda de CPX foi capaz de reverter prejuízo na sociabilidade, bem como comportamento repetitivo apresentados pelo modelo VPA de autismo. Além disso, este é o primeiro relato sobre anormalidades no sistema histaminérgico nesse modelo. Estes achados contribuem para investigações futuras sobre a fisiopatologia do TEA, bem como apontam para um possível novo tratamento para características do tipo autista. Mais estudos são necessários para corroborar e expandir esses dados iniciais.