Hematotoxicidade, imunotoxicidade e carcinogenicidade na exposição ocupacional ao benzeno

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Sauer, Elisa
• Orientador(a): Garcia, Solange Cristina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Benzeno : Toxicidade; Doenças profissionais; Exposição ocupacional
• Palavras-chave em Inglês: Benzene; δ-ALA-D; Enzymatic polymorphisms; P53; Costimulatory molecules B7.1 and B7.2; Occupational exposure
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/188685

Desde 1982, o benzeno é classificado como agente químico carcinogênico e, portanto, sua utilização passou a ser controlada por órgãos regulamentadores mundiais, visando a redução dos níveis de exposição. Entretanto, o benzeno permanece sendo um importante poluente ambiental e estudos recentes mostram que seus efeitos tóxicos, especialmente hematotoxicidade, imunotoxicidade e carcinogenicidade, ocorrem mesmo em baixos níveis de exposição. Esse estudo buscou avançar no conhecimento relacionado ao mecanismo de toxicidade do benzeno, a fim de evidenciar potenciais biomarcadores precoces de dano. Bem como, avaliar a suscetibilidade individual através da avaliação de polimorfismos enzimáticos. Trabalhadores de postos de combustíveis do estado do Rio Grande do Sul, Brasil, compuseram o grupo exposto ocupacionalmente ao benzeno (GSW), e trabalhadores com atividades administrativas desse mesmo estado, compuseram o grupo não exposto ocupacionalmente (NEG). Avaliação da exposição ocupacional foi realizada através do monitoramento ambiental – quantificação dos níveis de benzeno no ar – e, quantificação do seu biomarcador de exposição ocupacional, o ácido trans, trans mucônico urinário (AttM). Foram observados maiores níveis de benzeno no ar e maiores níveis urinários de AttM nos indivíduos do grupo GSW comparados ao NEG. No capítulo I, avaliamos a imunotoxicidade e carcinogenicidade na exposição ocupacional ao benzeno, através da avaliação das principais moléculas coestimulatórias do sistema imune, B7.1 e B7.2, sistema complemento (SC) e gene supressor tumoral p53. Foi observada redução significativa na expressão proteica e gênica das moléculas B7.1 e B7.2 no grupo GSW comparado ao NEG. Além disso, os níveis das proteínas C3 e C4 do SC estavam reduzidas no grupo GSW, demonstrando prejuízo nessa outra via do sistema imune nos indivíduos expostos ao benzeno. Análise da expressão gênica do p53 demonstrou níveis reduzidos no grupo GSW, e modelo de correlação parcial demonstrou associações positivas entre as reduções das expressões gênicas das moléculas B7 e do p53. Esses resultados demonstram alteração em duas importantes vias de defesa do organismo frente ao desenvolvimento tumoral, e sugerem que a evasão imune juntamente com a supressão do p53 têm um papel importante na carcinogenicidade do benzeno. No capítulo II, avaliamos a influência de polimorfismos enzimáticos (GSTM1, GSTT1, CYP2E1 e ALAD) sobre parâmetros hematológicos, atividade enzimática da δ- 14 aminolevulinato desidratase (δ-ALA-D) e biomarcadores de estresse oxidativo. Observamos redução na atividade da δ-ALA-D no grupo GSW quando comparado ao NEG, corroborando com resultados previamente publicados por nosso grupo. A inibição da δ-ALA-D estava associada negativamente a maior tempo de exposição, maiores níveis urinários de AttM e de benzeno no ar, demonstrando a ação do benzeno sobre a inibição dessa enzima. A inibição da δ-ALA-D pode resultar em anemia, um efeito hematotóxico comum na exposição ao benzeno, portanto, sugere-se a avaliação da δ-ALA-D como potencial biomarcador precoce de hematotoxicidade do benzeno. De fato, a inibição da δ-ALA-D estava correlacionada positivamente a menores níveis de hemoglobina (Hb) e hematócrito (HCT) observados nos individuos do grupo GSW. Análise genotípica observou aumento significativo de carreadores do genótipo polimórfico do gene ALAD no grupo GSW comparado ao NEG, e apesar do aumento observado de genótipos polimórficos nos genes GSTT1 e CYP2E1 no grupo GSW, não foram observadas diferenças significativas entre os genótipos desses genes e do GSTM1 entre os grupos. Agrupamento genotípico revelou que indivíduos portadores de genótipo polimórfico do gene ALAD apresentaram menor atividade de δ-ALA-D, sugerindo, pela primeira vez, a ocorrência desse polimorfismo como potencial biomarcador de suscetibilidade aos efeitos hematotóxicos do benzeno. Além disso, a inibição dessa enzima resulta no acúmulo do seu substrato, um composto pró-oxidante, que pode contribuir para o aumento do estresse oxidativo, o qual foi observado nesse estudo através de marcadores clássicos como malondialdeído; níveis de grupamentos tiólicos não proteicos e enzimas do sistema antioxidante no grupo GSW comparado ao NEG. Portadores de genótipos polimórficos nos genes GSTT1 e CYP2E1 apresentaram aumento na atividade enzimática da glutationa peroxidade (GPx) e glutationa transferase (GST), respectivamente, demonstrando um possível efeito protetivo desses polimorfismos. Nossos resultados sugerem potenciais biomarcadores precoces de hematotoxicidade, imunotoxicidade e carcinogenicidade na exposição ocupacional ao benzeno, e adicionalmente, evidenciamos o polimorfismo do gene ALAD como um potencial biomarcador de suscetibilidade, entretanto estudos adicionais são necessários para confirmar esses achados prévios.