Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2018 |
| Autor(a) principal: |
Sekine, Leo |
| Orientador(a): |
Ribeiro, Rodrigo Antonini |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://hdl.handle.net/10183/179021
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Resumo: |
Introdução: o mieloma múltiplo (MM) é uma enfermidade de crescente incidência devido à melhora da expectativa de vida de diversas populações ao redor do mundo. Seu tratamento é composto por duas estratégias primordiais que separam os pacientes recém-diagnosticados em dois grupos: aqueles elegíveis a transplante de células progenitoras hematopoéticas autólogo (TCPH-Auto) e aqueles que não o são. Tal divisão é determinada por fatores inerentes ao paciente, como idade, performance status e comorbidades. O número de tratamentos disponíveis para esta doença tem se multiplicado de forma rápida nos últimos anos. Devido a diversos fatores logísticos e econômicos, a comparação simultânea dessas abordagens terapêuticas em um ensaio clínico randomizado (ECR) é improvável. Dessa forma, a comparação de eficácia e segurança entre estes diversos protocolos, no intuito de determinar a melhor opção, só pode ser alcançada através de ferramentas como a revisão sistemática (RS) seguida por metanálise em rede. Métodos: com base nessa premissa, realizamos uma RS e metanálise em rede por mixed treatment comparison (MTC) compreendendo tratamentos citotóxicos de indução (primeira linha) para pacientes com diagnóstico recente de MM. Este estudo utilizou-se da já estabelecida divisão terapêutica deste seguimento de pacientes: elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto. A revisão sistemática utilizou uma estratégia de busca sensível com incorporação de um filtro para ECR e consultou as bases de dados PubMed/MEDLINE, EMBASE, Cochrane CENTRAL SciELO e LILACS. Ao todo, foram avaliadas 15.091 referências após a retirada de duplicatas. Tais referências foram então revisadas por pares de pesquisadores de forma paralela, para inclusão em um dos dois grupos em avaliação. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Resultados: o estudo de pacientes elegíveis selecionou 18 publicações envolvendo 9 ECR, totalizando 4.432 pacientes arrolados entre 10 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Homogeneidade e consistência não puderam ser aferidas devido à rede apresentar apenas comparações indiretas. O desfecho de sobrevida global (SG) apontou o PAD (bortezomibe, 14 doxorrubicina e dexametasona) como protocolo de melhor resultado em relação aos demais tratamentos, enquanto o VTD (bortezomibe, talidomida e dexametasona) foi o melhor protocolo no que tange a sobrevida livre de progressão (SLP). Na análise de perfil de resposta ao tratamento, a resposta completa e a resposta global (desfecho combinado de níveis diferenciados de resposta, incluindo a completa) também se mostrou mais frequente com o esquema VTD. Uma análise de segurança foi realizada compreendendo eventos adversos de grau 3 e 4 infeciosos, cardíacos, gastrointestinais, neurológicos, trombóticos e hematológicos. O risco de eventos trombóticos foi maior com o esquema TAD (talidomida, doxorrubicina e dexametasona), neurológicos com o PAD, infecciosos com o Dex (altas doses de dexametasona), hematológicos com o Z-Dex (idarrubicina e dexametasona), gastrointestinais com o VTD e cardíacos com o PAD. Um desfecho combinado considerando os ranqueamentos (probabilidades de ser o melhor tratamento) dos tratamentos para cada um dos desfechos (realizado através do SUCRA – surface under the cumulative ranking curve) foi calculado para os desfechos de sobrevida, resposta e toxicidade e indicou o VTD, seguido pelo PAD e TAD como os melhores tratamentos em geral. Nosso estudo mostrou que para os tratamentos de primeira linha em pacientes elegíveis a TCPH-Auto a melhor opção de tratamento envolveria o uso de um triplet (tratamento composto por três drogas), principalmente incluindo o uso de novos agentes: drogas imunomodulatórias (IMiDs) e inibidores do proteasoma (PIs). O estudo de pacientes inelegíveis selecionou 54 publicações envolvendo 27 ECR, totalizando 11.967 pacientes arrolados entre 23 abordagens diferentes de tratamento. Similaridade entre tratamentos pareceu adequada em relação ao delineamento, metodologia e amostra selecionada. Foi encontrada heterogeneidade moderada a alta entre os estudos que comparavam os mesmos tratamentos para os desfechos de sobrevida (SG e SLP) e para 3 desfechos de toxicidade (hematológico, gastrointestinal e cardíaco). Não foi encontrada inconsistência entre as evidências diretas e indiretas das medidas de efeito que compuseram a medida da MTC. Análise de SG identificou a superioridade do VRd (bortezomibe, lenalidomida e dexametasona), VMPT-VT (bortezomibe, melfalano, prednisona e talidomida), MPR-R (melfalano, prednisona, lenalidomida), Ldc (lenalidomida e dexametasona) e CPR (ciclofosfamida, prednisona e lenalidomida). A SLP foi maior com MPR-R, seguido do MPT-T (melfalano, 15 prednisona e talidomida), VMPT-VT, Ldc e VRd. A resposta completa foi mais comum com regimes contendo bortezomibe (VMPT-VT, VTP – bortezomibe, talidomida e prednisona, VMP – bortezomibe, melfalano e prednisona, Vd – bortezomibe e dexametasona, e VRd), enquanto a resposta global foi liderada também pelo VMPT-VT, seguido por Vd, VTd (bortezomibe, talidomida e dexametasona), LD (lenalidomida e dexametasona em altas doses) e VTP. Um desfecho compilado de toxicidade (hematológica, gastrointestinal, neurológica, cardíaca, trombótica e infecciosa) apontou o Dex e o MP (melfalano e prednisona) como os regimes mais com a menor incidência de eventos adversos, embora também tenham sido os tratamentos com os piores resultados no quesito sobrevida e resposta. Uma vez ponderadas as diversas probabilidades de ser o melhor tratamento, considerando sobrevida, resposta e toxicidade, ficou indicado o regime VMPT-VT como a melhor abordagem terapêutica, seguida do VRd, MPR-R, VMP e Ldc. Por outro lado, os regimes com piores posicionamentos foram o Dex, TD (talidomida e dexametasona em altas doses), VMPC (vincristina, melfalano, prednisona e ciclofosfamida) com ou sem prednisona contínua, MP e MD (melfalano e dexametasona). Conclusão: os resultados do presente trabalho favorecem o uso de esquemas triplets e triplets ou quadruplets (contendo agentes IMiDs e PIs) para pacientes elegíveis e inelegíveis a TCPH-Auto, respectivamente. Além disso, para os pacientes inelegíveis, estratégias que incluam o uso continuado de lenalidomida, devem ser priorizadas em relação a outros esquemas. |
