Influência de parâmetros metabólicos, purinérgicos e de comunicação intercelular na imunomodulação e progressão dos gliomas de grau II, III e IV

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Scholl, Juliete Nathali
• Orientador(a): Figueiró, Fabrício
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Glioma; Microambiente tumoral; Biomarcadores tumorais; Imunomodulacao
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/268118

O glioma é um tumor altamente agressivo que apresenta um prognóstico desfavorável. Em parte, a alta agressividade desse tumor está ligada ao grande poder infiltrativo e a grande heterogeneidade tumoral, com a presença de um microambiente tumoral imunossupressor. O microambiente tumoral é composto por diversas células neoplásicas em proliferação, fibroblastos, células endoteliais, células do sistema imune e moléculas que interagem entre si promovendo efeitos pró- e anti-tumorais. Em resposta às condições ambientais hostis, como falta de nutrientes e oxigênio, além de sinais oncogênicos, alterações moleculares e processos de sinalização celular, as células tumorais são capazes de modular o microambiente a fim de promover seu crescimento e invasão. Dessa forma, os tumores desenvolvem diversas estratégias para tornar o microambiente permissível à tumorigênese, promovendo inúmeros mecanismos imunossupressores. Nesse âmbito, a presente tese teve como objetivo investigar o papel do microambiente tumoral na imunomodulação e progressão tumoral nos graus II, III e IV de glioma. Foi observado que distintas populações celulares do microambiente tumoral são capazes de estabelecer uma complexa rede de interações e sinalizações célula-célula, favorecendo mecanismos de supressão, como a promoção da evasão imune por meio de células regulatórias e moléculas imunossupressoras, e a reprogramação metabólica. Metabolicamente, observou-se que gliomas de alto grau, com a mutação em IDH, apresentam um maior potencial fosforilativo. Em relação à imunomodulação. observamos linfócitos infiltrantes ativados, independentemente do grau; contudo, gliomas de baixo grau parecem desenvolver menos mecanismos imunossupressores que os gliomas de alto grau, sugerindo que o pior prognóstico associado a gliomas de grau IV está diretamente associado à imunossupressão. Adicionalmente, linfócitos infiltrantes tumorais superexpressam enzimas purinérgicas, favorecendo o aumento da produção da adenosina. Além disso, enfatizamos a importância da sinalização célula-célula por meio de vesículas extracelulares na imunomodulação do microambiente tumoral. Essas vesículas apresentam um grande potencial terapêutico e imunomodulatório, apresentando papeis anti- e pró-tumorais dependendo do contexto que se inserem. Dessa forma, nossos resultados enfatizaram as diferentes estratégias imunes e metabólicas desenvolvidas pelos diferentes graus de glioma, enfatizando um aumento do perfil imunossupressor em gliomas de alto grau. A compreensão dessas diversas estratégias desenvolvidas pelos tumores pode auxiliar na implementação de melhores regimes terapêuticos.