Frequência de TP53 na modulação do microambiente tumoral e progressão do câncer da próstata

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Silva, Francisco Cesar de Sousa e
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de próstata; Microambiente tumoral; Progressão; Progression; Prostate cancer; TP53; Tumor microenvironment
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17137/tde-10112023-155700/

Sabe-se que a perda ou mutação do TP53 no câncer promove a progressão do tumor. No entanto, o papel do TP53 mutado nos tumores primários do câncer da próstata (do inglês, Prostate Cancer, PCa) continua a ser pouco conhecido. Embora se acreditasse inicialmente que as mutações do TP53 ocorriam tardiamente na doença e se correlacionavam com metástases e resistência à terapêutica de castração, estudos recentes demonstraram uma inativação inesperadamente frequente do TP53 no PCa primário. No entanto, existem poucos dados sobre a forma como as alterações na expressão do gene TP53 de tipo selvagem nas fases iniciais da doença podem influenciar a progressão do tumor e o impacto no microambiente do PCa. Neste estudo, o nosso objetivo foi investigar os efeitos de níveis reduzidos e aumentados de expressão do RNA TP53 em genes diferencialmente expressos (DEGs) e vias a jusante associadas à progressão tumoral. Utilizamos uma coorte retrospectiva de 51 doentes com PCa de risco intermédio do nosso instituto (FMRP). O RNA extraído de amostras de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina foi analisado utilizando o painel Nanostring PanCancer, que inclui 730 genes de vias relacionadas com a progressão do tumor. Efetuamos análises de expressão diferencial e de enriquecimento de vias, comparando parâmetros clínicos de doentes com DEGs de interesse e classificando a expressão de RNA tumoral em níveis elevados e baixos de TP53. Nossos achados revelaram vários DEGs down regulados associados à alta expressão de TP53, incluindo três genes da via WNT (WNT10A, WNT7A e WNT6) e cinco genes da via FGF (FGF4, FGE21, FGF23, FGF14 e FGF22). Além disso, observamos a up regulação de DEGs como POLB, PLA1, E2F5, IL20RA e NOL7 com elevada expressão de TP53. A análise de enriquecimento identificou as vias Wnt-beta Catenin, KRAS, sistema imunitário complementar, PI3K/AKT/mTOR e reparação do DNA como estando associadas a níveis de expressão de TP53 alterados. Para validar os nossos resultados, realizamos análises TCGA, que demonstraram a down regulação de genes da família WNT (WNT6 e WNT10A) em tumores de PCa com níveis elevados de expressão de TP53, o que é consistente com os nossos resultados Nanostring utilizando a coorte FMRP. A nossa análise destaca vários DEGs associados à expressão de TP53 que desempenham papéis distintos na progressão do tumor e na resposta imunitária. Muitos destes DEGs foram previamente descritos como potenciais biomarcadores de prognóstico ou foram associados a alterações no microambiente tumoral do PCa. De um modo geral, os nossos resultados sublinham a importância de compreender como as perturbações nos níveis de expressão do TP53 podem influenciar as vias de progressão no PCa. Este conhecimento poderá contribuir para a identificação de novos alvos terapêuticos e para o desenvolvimento de melhores marcadores de prognóstico para os doentes com PCa.