Avaliação de fatores genéticos como potenciais modificadores da idade de início da doença de Huntington

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Souza, Aline Francielle Damo
• Orientador(a): Pereira, Maria Luiza Saraiva
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Huntington; Ataxias espinocerebelares
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/152887

A doença de Huntington (DH) é o distúrbio mais comum entre as doenças neurodegenerativas de padrão de herança autossômica dominante com idade de início na vida adulta. A DH é causada por uma expansão das repetições trinucleotídicas CAG no gene HTT e caracteriza-se por movimentos involuntários, distúrbios emocionais severos e déficit cognitivo. A idade de início dos sintomas é parcialmente determinada pelo número de repetições CAG, sendo o restante influenciado por fatores genéticos e ambientais. As variantes polimórficas rs1331639 e rs6923492 no gene GRM1, rs1763505 e rs1075427 no gene SGK, rs7270898 e rs7275079 no gene TGM2, rs4523977 no gene HAP1, número de repetições CAG no alelo normal no gene HTT e nos alelos normais dos genes relacionados às ataxias espinocerebelares SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA12, SCA17 e DRPLA foram escolhidas como genes candidatos a modificador, avaliando a associação com a idade de início dos sintomas em pacientes com DH. Na população em estudo, o número de repetições CAG no alelo mutante do gene HTT explicou ~65% da variação da idade de início. Os SNPs rs6923492 (GRM1) e rs1075427 (SGK1) não estavam em EHW na população testada (χ²=7,586; p=0,023 e χ²=7,239; p=0,027, respectivamente) e por isso foram excluídos das análises posteriores. Entre as variantes polimórficas restantes, associação moderada foi encontrada com a variação da idade de início para o genótipo AA (M441) do rs4523977 no gene HAP1 (p=0,044) e para o número de repetições CAG presentes no alelo longo do gene ATXN1 (p=0,045). Este último fator explicou 4,5% do restante da variação da idade de início não atribuída às repetições CAG de HTT. Os alelos com 24 repetições do gene ATXN3, 9 repetições do gene ATXN7 e 11 repetições do gene PPP2R2B foram mais frequentemente encontradas no grupo de pacientes quando comparado ao grupo controle (p=0,003; p<0,0001 e p<0,0001, respectivamente). O alelo com 8 repetições do gene PPP2R2B foi encontrado com uma frequência de 43% exclusivamente no grupo de pacientes. Estes alelos podem estar relacionados com a patogênese da DH. Os resultados aqui encontrados são de grande relevância para uma melhor elucidação de fatores genéticos atuantes na modulação da idade de início na DH. Tais resultados devem ser mais aprofundados e necessitam de outros estudos que corroborem os achados deste trabalho.