Papel da mitocôndria e das interações entre mitocôndria e reticulo endoplasmático na Doença de Huntington : estudo em um modelo animal

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Brondani, Morgana
• Orientador(a): Seminotti, Bianca
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Huntington; Metabolismo energético; Homeostase; Mitocôndrias; Retículo endoplasmático; Corpo estriado
• Palavras-chave em Inglês: 3-Nitropropionic acid; Metabolic deficits; Neurodegenerative disease; Striatum; Mitochondrial dysfunction
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/231835

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa herdada de forma dominante e causada por uma expansão de repetição de bases de nucleotídeos CAG no gene huntingtin, resultando na síntese de uma proteína huntingtina mutante (mHTT). A tríade sintomatológica da DH inclui disfunções motoras, cognitivas e psiquiátricas. A primeira região cerebral a apresentar anormalidades é o estriado, sendo relatada uma degeneração de neurônios GABAérgicos em estágio avançando da doença. Outros achados, como perda de função de células gliais, bem como uma ativação de astrócitos, contribuem para um fenótipo neurotóxico na DH. Além disso, vários eventos celulares e moleculares desempenham um papel importante na patologia da DH. Em destaque estão as possíveis alterações mitocondriais, uma vez que a mitocôndria é uma organela essencial para diversos processos celulares, como a produção de ATP, metabolismo do cálcio e homeostase redox. Neste contexto, já é bem estabelecido que doenças neurodegenerativas apresentam disfunção mitocondrial, podendo alterar os processos envolvidos na dinâmica mitocondrial e nas interações dessa organela com outros constituintes celulares, em particular o retículo endoplasmático (RE). Assim, no presente estudo um modelo experimental animal para a DH induzido pela administração intraperitoneal do ácido 3-nitropropiônico (3-NP, 20 mg/kg) durante 3 dias consecutivos, investigamos parâmetros chave relacionados à mitocôndria no período de 7, 14, 21 e 28 dias após indução. Nossos resultados mostraram alterações na homeostase redox em estriado, com aumento da peroxidação lipídica 28 dias após a administração de 3-NP, e diminuição de defesas antioxidantes enzimáticas e não-enzimáticas em diferentes tempos. Também observamos disfunção do metabolismo bioenergético, com redução do estado 3, estado 4 e não-acoplado em 7 dias após a administração de 3-NP, aumento dos estados 4 e não acoplado e capacidade de reserva em 28 dias, e diminuição da atividade dos complexos da cadeia respiratória em 7 e 28 dias. Observamos alterações na dinâmica mitocondrial através do aumento da expressão proteica da mitofusina 1 (MFN1) em 7, 14 e 28 dias, uma importante proteína para a fusão mitocondrial, sugerindo uma resposta compensatória ao insulto oxidativo. Além disso, nossos resultados sugerem que em 28 dias após a administração 3-NP ocorreram alterações na interação mitocôndria-RE, com o aumento do conteúdo proteico de canal aniônico voltagem dependente 1 (VDAC1) e da proteína reguladora de glicose 75 kDa (GRP75). Também houve um aumento inicial observado no conteúdo da proteína sinaptofisina, seguido de diminuição, sugerindo uma resposta transitória da atividade sináptica, buscando a manutenção da neurotransmissão normal. Nossos achados mostram que um prejuízo grave na função mitocondrial, com alteração na dinâmica mitocondrial, homeostase do cálcio e redox, bem como um dano na interação mitocôndria-RE os quais estão envolvidos na fisiopatologia do dano estriatal observado na DH.