Estudo da variabilidade das regiões promotora e codificadora do gene HLA-C e assinaturas de seleção natural atuando nestes segmentos

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Souza, Andreia da Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: HLA-C; Variabilidade; Seleção natural; Brasil; Benin; NGS; Natural selection; Variability
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/192530

O gene HLA-C está localizado dentro do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), a região mais variável do genoma humano. HLA-C codifica moléculas que participam principalmente do processo de apresentação de antígenos intracelulares aos linfócitos T citotóxicos e interage com receptores presentes nas células NK, modulando sua atividade. A variabilidade das moléculas HLA permite a apresentação de diferentes peptídeos por um mesmo indivíduo e aumenta o repertório de peptídeos apresentados por uma população. Além disso, HLA-C é expresso na interface materno-fetal pelo trofoblasto, onde possui uma importante função imunomodulatória por meio da interação com receptores KIR das células NK maternas. Devido a sua dupla função, alguns alelos de HLA-C ou combinações de alelos HLA-C/KIR têm sido associados a diversos contextos fisiológicos e patológicos. Contudo, a variabilidade desse gene tem sido explorada principalmente para os éxons, em especial os éxons 2 e 3, que codificam os domínios de ligação ao peptídeo, enquanto a variabilidade de outros segmentos gênicos importantes (como outros éxons, íntrons e regiões regulatórias) foram pouco estudadas. Este estudo avaliou a variabilidade genética e assinaturas de seleção natural ao longo do gene HLA-C em uma amostra de 418 indivíduos do Brasil e 108 indivíduos do Benin. Considerando as duas populações, detectamos 359 sítios de variação ao longo da região analisada. Os haplótipos promotores, codificadores e de 3’NT apresentaram uma correlação direta, com alelos que codificam proteínas semelhantes (grupos alélicos) associados a sequências específicas de promotores e de 3’NT. Observamos alta diversidade nucleotídica ao longo de todo o gene, com com destaque para o segmento que codifica o domínio transmembrana. Na região promotora foi encontrada a menor diversidade nucleotídica em uma região próxima à posição -700, um segmento monomórfico de 115pb que é compartilhado entre diferentes primatas. Para a 3’NT foi encontrada alta diversidade na segunda metade deste segmento, porém baixa diversidade no trecho inicial. Nas duas populações foram detectados valores positivos de D de Tajima e valores negativos de F de Ewens-Watterson para quase todos os segmentos do gene HLA-C, compatíveis com seleção balanceadora atuando em todo o gene. Além disso, ambas as populações apresentaram evidência de seleção positiva para o éxon 1, que é responsável por codificar o peptídeo de sinal. As frequências dos motivos HLA-C previamente associados à interação com KIR e regulação da expressão são semelhantes entre as duas populações, porém há mudanças na frequência de aminoácidos que influenciam o repertório de peptídeo ligantes, indicando que o repertório peptídico apresentado por essas populações pode ser diferente. Essas populações apresentam grandes diferenças na frequência de aminoácidos no segmento transmembrana e também no primeiro aminoácido do domínio alfa-1, mas não está claro se essas modificações alteram a função e a estabilidade do HLA-C. Estudos funcionais ainda são necessários para o melhor entendimento sobre a relação entre o padrão de variabilidade de HLA-C e sua expressão, capacidade de apresentação antigênica, estabilidade e perfil de ligação KIR/HLA-C.