Estudo da variabilidade do gene HLA-A e detecção de assinaturas de seleção natural atuando em cada segmento do gene

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Lima, Thálitta Hetamaro Ayala [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: seleção balanceadora; haplótipos; alelos; HLA-A; seleção natural; Sequenciamento de Nova Geração; polimorfismos; evolução
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/191119

O Complexo HLA (Human Leukocyte Antigen Complex) é a região mais variável do genoma humano. O gene HLA-A é o segundo mais polimórfico do grupo e responsável por codificar moléculas envolvidas no processo de apresentação antigênica e modulação das células NK (Natural Killer). Diversos estudos avaliaram a variabilidade do gene HLA-A em populações mundiais. No entanto, estes estudos focaram-se principalmente na variabilidade dos éxons, ignorando a variabilidade de íntrons e regiões regulatórias. A variabilidade do gene HLA-A é particularmente elevada no segmento que codifica a fenda de ligação a peptídeos (éxons 2 e 3), relacionado com a função de apresentação antigênica e alvo de seleção balanceadora. No presente estudo avaliamos a diversidade genética do gene HLA-A considerando um segmento contínuo que compreende o promotor estendido (1.5 Kb upstream do primeiro ATG traduzido), todos os éxons (incluindo a região 3’ não-traduzida) e íntrons por meio de sequenciamento paralelo massivo. As estratégias computacionais empregadas no estudo utilizam-se de programas de livre acesso ou desenvolvidos localmente, viabilizando um mapeamento adequado das sequências produzidas e a genotipagem/haplotipagem para genes HLA. A variabilidade detectada para o gene HLA-A em uma amostra brasileira demonstrou que os segmentos regulatórios apresentam poucas sequências diferentes, porém as sequências existentes são bastante divergentes entre si. As variantes regulatórias apresentam alto desequilíbrio de ligação com variantes da região codificadora. Assim como os éxons, os íntrons do gene HLA-A são bastante variáveis. Além disso, padrões de diversidade molecular sugerem que a região promotora, juntamente com a região codificadora, estão sob o mesmo tipo de pressão seletiva, mas um cenário diferente é observado para o éxon 4 e para a região 3’ não-traduzida.