Avaliação computacional de mecanismos de quinases e proteínas relacionadas

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Dias, Raphael Vinicius Rodrigues
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Quinases; C-terminal Src; Csk; Modelo baseado em estrutura; Mudanças conformacionais; Grb2; Cumarina; Morina; SFKs; Growth Factor Receptor Bound Two; Kinases; Structure Based Model; Conformational Changes; Growth Factor Receptor Bound Protein 2; Coumarin; Morin
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/154111

A proteína Carboxyl-terminal Src Kinase, Csk, é uma proteína tirosina quinase com função de reguladora essencial para as proteínas da família das Src quinases (SFKs). Seu mal funcionamento regulatório tem sido reportado como responsável por diversas moléstias como: deformações na fase de desenvolvimento embrionário, manifestação de cânceres de mama, próstata, pâncreas, leucemia, linfoma e cólon. A CSK apresenta uma alta homologia sequencial com as SFKs, mas com disposições distintas de seus domínios. Outro diferencial é a ausência de uma porção terminal contendo uma tirosina que possa ser fosforilada, elemento fundamental para os demais membros das SFKs que podem se autofosforilar. Curiosamente, sua estrutura cristalográfica apresenta conformações distintas classificadas como formas ativa e inativa sendo o objetivo principal desse trabalho, modelar as transições e avaliar os seus possíveis mecanismos fazendo um link de como mudanças conformacionais entre essas duas conformações estão relacionadas com a ação da proteína quinase Csk baseando-se em experimentos in vitro. Complementarmente, a proteína adaptadora Grb2 relacionada com regulações de proteínas pertencente ao universo das quinases como a FGFR2, também é alvo do estudo. O conjunto quinase mais proteína adaptadora desempenham um importante papel na transmissão de sinal em cascatas de sinalizações envolvidas em processos celulares fundamentais como proliferação celular, diferenciação e apoptose. Dessa maneira, Grb2 é um alvo em potencial para o estudo de interações com pequenas moléculas de interesse biológico por seus efeitos anticarcinogênicos como a Cumarina 1,2-Benzopirona e Morina (2’,3,4’,5,7-pentahidroxiflavona). Experimentos in vitro comprovam a interação entre a proteína adaptadora Grb2 e o ligante Cumarina e Morina, sendo neste trabalho avaliado a determinação espacial e o conjunto de interações entre os complexos formados.