Avaliação do papel do H2S em modelo experimental de pré-eclampsia

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Possomato-Vieira, José Sérgio [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: DOCA; L-NAME; hipertensão gestacional; ratas; sulfeto de hidrogênio; gestational hypertension; hydrogen sulfide; rats
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/153937

Durante a gestação, diversas adaptações fisiológicas ocorrem para suportar o feto em desenvolvimento. Em algumas mulheres, falhas nesses mecanismos podem causar desordens hipertensivas da gestação. A pré-eclâmpsia (PE) é uma desordem hipertensiva da gestação caracterizada por um de novo aumento na pressão arterial (> 140x90 mmHg), após a 20ª semana gestacional. É normalmente acompanhada de proteinúria e acomete 5-7% das gestantes. Atualmente é amplamente aceito que a fisiopatologia da PE envolve dois diferentes estágios: o primeiro, relacionado à má placentação e consequente isquemia/hipóxia placentária e liberação de fatores bioativos, e o segundo, relacionado à promoção de danos às células endoteliais. A disfunção endotelial é caracterizada por um aumento na liberação de substâncias vasoconstritoras, como a endotelina, e concomitante redução na liberação de substâncias vasodilatadoras, como o óxido nítrico (NO). Recentes estudos apontam para a importância do sulfeto de hidrogênio (H2S), uma molécula que apresenta diversas semelhanças com o NO, como a natureza gasosa e a produção por enzimas de localização endotelial. No sistema cardiovascular, o H2S exerce várias funções, como modulação da angiogênese e efeitos vasodilatadores, entretanto, poucos trabalhos avaliaram seu papel na hipertensão gestacional. Para a realização dos trabalhos, ratas Wistar prenhes foram utilizadas. Inicialmente a hipertensão gestacional foi induzida com o uso do inibidor da NO sintase (NOS), Nω-nitro-L-arginina-metil éster (L-NAME), e as ratas prenhes hipertensas foram tratadas com hidrossulfeto de sódio (NaHS), um doador exógeno de H2S. Nós mostramos que o NaHS exerce efeito anti-hipertensivo e melhora os parâmetros materno-fetais. O tratamento com NaHS ainda previne o aumento nos níveis de fms-like tirosina quinase-1 solúvel (sFlt-1) e do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), que em excesso pode trazer danos à gestação. Esses efeitos benéficos parecem não ter relação com diminuições do estresse oxidativo, todavia, de forma interessante, nós mostramos que os níveis plasmáticos de NO aumentam em ratas prenhes hipertensas, após o tratamento com NaHS. Como o H2S parece interagir com a via do NO e nosso modelo inicial induz a hipertensão por meio da inibição da formação de NO, utilizamos um diferente modelo experimental para melhor esclarecer nossos achados. Nesse segundo modelo experimental, a hipertensão gestacional foi induzida pela injeção de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) e consumo de solução salina 0,9%. O tratamento com NaHS também reduziu a pressão arterial em ratas prenhes hipertensas nesse modelo e melhorou o peso dos filhotes, o que foi seguido por um restabelecimento da eficiência placentária. Um aumento nos níveis de NO placentário parece contribuir para os efeitos do NaHS e pode parcialmente contribuir para o restabelecimento da eficiência placentária. Nós observamos um aumento do estresse oxidativo nas placentas de ratas prenhes hipertensas tratadas com NaHS e sugerimos que ele pode estar relacionado à aumentada atividade metabólica desse tecido. Não foram observadas diferenças nos níveis circulantes do fator sFlt-1 e o tratamento com NaHS diminuiu os níveis do fator de crescimento placentário (PlGF) e isso parece relacionar-se com a atividade pró-angiogênica do NaHS que pode inibir o característico aumento nos níveis de PlGF durante a gestação. Além disso, o tratamento com NaHS reverte a hiperreatividade à fenilefrina (PHE), observada em ratas prenhes hipertensas, e promove um relaxamento não mediado por NO na aorta torácica. Nossos achados sugerem que o NaHS parece atuar na região uteroplacentária, melhorando o suprimento nutricional para os filhotes. Isso pode decorrer da modulação na produção de fatores angiogênicos. Além do mais, os efeitos do NaHS podem estar relacionados ao aumento da biodisponibilidade do NO, o que parece não estar ligado à diminuição do estresse oxidativo, e podem ser dependentes de vias alternativas de formação de NO ou ativação da NOS. Por fim, ações diretas sobre a vasculatura também parecem contribuir para os efeitos benéficos observados com o tratamento com NaHS.