Avaliação pré-clínica em roedores do perfil farmacocinético de novo candidato a Leishmanicida lassbio-1736

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Moraes, Barbra Katyúscya Sanches
• Orientador(a): Haas, Sandra Elisa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Pampa
• Departamento: Campus Uruguaiana
• Palavras-chave em Português: Farmacocinética; Validação de método analítico; Candidato a fármaco; Fármaco; Leishmaniose
• Palavras-chave em Inglês: Analytical Method Validation; Candidate Drug; Leishmaniasis
• Link de acesso: http://dspace.unipampa.edu.br/jspui/handle/riu/532

Neste estudo, um método de CLAE-DAD foi desenvolvido e validado para a determinação de LASSBio-1736 em plasma de rato usando diclofenaco de sódio como padrão interno (PI). Extração líquido-líquido com acetonitrila foi utilizado para extrair LASSBio-1736. A separação cromatográfica foi realizada com coluna Waters Spherisorb®S5 ODS2 C18 (150 mm x 4,6 mm, 5μm), fase móvel isocrática composta por Trietilamina 0,3% (pH 4), metanol e acetonitrila (45:15:40, v/v/v) com vazão de 1 mL/min. Ambos LASSBio-1736 e PI foram eluídos em 4,2 e 5 min, respectivamente. O limite inferior de quantificação foi de 0,2 μg/mL e linearidade entre 0,2 - 4 μg/mL, com um r2> 0,99. A exatidão do método foi > 90,5%. Os desvios padrão relativos intra e inter-dias foram < 6,19 e < 7,83%, respectivamente. O método mostrou sensibilidade, linearidade, precisão, exatidão e seletividade necessária para quantificar LASSBio-1736 em estudos farmacocinéticos pré-clínicos O presente trabalho também investigou a farmacocinética plasmática e a distribuição do LASSBio-1736 em ratos Wistar. A farmacocinética de LASSBio-1736 foi investigada após a administração de dose intravenosa (3,2 mg/kg), por via oral e intraperitoneal (12,6 mg/kg).. A distribuição nos tecidos foi avaliada após administração de dose i.v. bolus. Os resultados para a via intravenosa indicam longo tempo meia-vida (24,3 ± 8,2 h), depuração de 49,3 ± 9,8 mL/Kg*h e volume de distribuição de 1,16 ± 0,3 L/kg. Para a via oral o tempo meia-vida foi de 28,6 ± 4,6 h, depuração de 49,7 ± 13 mL/Kg*h e volume de distribuição de 1,47 ± 0,34 L/kgforam semelhantes e biodisponibilidade de 12%. Para a via intraperitoneal o tempo meia-vida foi de 26 ± 8,9 h, depuração de 58 ± 19,6 mL/Kg*h e volume de distribuição de 1,8 ± 0,8 L/kg e biodisponibilidade de 38%. O LASSBio-1736 demonstrou penetração tecidual adequada no fígado, baço e pele. Com base nas características farmacocinéticas de outros fármacos leishmanicidas e a proposição de decisão para estudos farmacocinéticos visando a descoberta de candidatos a fármacos e a continuidade dos estudos, o LASSBio-1736 possui características farmacocinéticas apropriadas para um medicamento leishmanicida e novos estudos devem ser realizados para o escalonamento interespécies, além de estudos farmacológicos e toxicológicos complementares.