Avaliação pré-clínica em ratos do perfil farmacocinético do composto pt-31

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Bessegato, Ticiana Carla
• Orientador(a): Dalla Costa, Teresa Cristina Tavares
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmacocinética; Agonistas adrenérgicos alfa; Distribuição tecidual; Desenvolvimento de fármacos
• Palavras-chave em Inglês: Candidate analgesic; Pharmacokinetics; Tissue distribution; Protein binding
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/233409

Objetivo: Contribuir para o desenvolvimento do novo agonista α2-adrenérgico (PT-31), candidato a analgésico, através da avaliação farmacocinética pré-clínica em ratos pela administração de diferentes doses pelas vias i.v., i.m. e p.o. Metodologia: O PT-31 foi administrado a ratos Wistar nas doses de 5 mg/kg i.v. bolus (n = 4) e 10 mg/kg i.m. e p.o. (n = 6/grupo). Para quantificação das concentrações plasmáticas foi desenvolvido e validado método analítico por CLUE-EM/EM. Os perfis plasmáticos obtidos foram avaliados por abordagem compartimental e não-compartimental. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração. A distribuição tecidual foi avaliada utilizando homogeneizado de tecido, após a administração de 5 mg/kg i.v. bolus (n = 3 animais/ponto de coleta). Resultados e Discussão: O método bioanalítico por CLUE-EM/EM foi validado de acordo com normas internacionais. O PT-31 apresentou uma farmacocinética linear na faixa de dose de 5 a 10 mg/kg (i.v., i.m. e p.o.). Após dose i.v. apresentou um clearance de 0,19 ± 0,02 L/h/kg, meia-vida de 1,6 ± 0,3 h e volume de distribuição de 0,34 ± 0,20 L/kg. Após administração extravascular (i.m. e p.o.) não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre as vias. Biodisponibilidade reduzida foi observada para o composto nas administrações extravasculares (23,7% pela i.m. e 20,2% pela p.o.), principalmente para a via i.m. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 30,5 ± 0,4%. A distribuição tecidual apresentou uma razão maior para o rim (179,9%), seguido pelo fígado (93,6%) e pulmão (69,9%). Apesar de ser um composto lipofílico capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, as concentrações totais no tecido adiposo e no cérebro foram baixas. Conclusões: O PT-31 demonstrou uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação após administração i.v. Sua biodisponibilidade foi baixa pelas vias oral e intramuscular, o que pode ser devido à formulação utilizada. Apesar de baixa, há penetração cerebral do PT-31, justificando os resultados obtidos nos estudos farmacodinâmicos.