| Resumo: |
Objetivos: Predizer as funções biológicas e o perfil de expressão do gene NIBAN1, a partir dos dados do TCGA, em amostras de carcinomas papilíferos de tireoide, seguida da validação em coortes brasileiras de carcinomas diferenciados de tireoide e em outros tumores do TCGA. Métodos: Dados de RNA-Seq e Whole Exome Sequence de carcinomas papilíferos de tireoide do TCGA foram utilizados para avaliar a relação entre a expressão de NIBAN1 tanto com as características clínicopatológicas quanto com o perfil mutacional. Para investigar o papel de NIBAN1 nos carcinomas papilíferos, as amostras foram estratificadas em: Amostras com alta expressão de NIBAN1 (NIBAN1-High) e amostras com baixa expressão de NIBAN1 (NIBAN1-Low). A partir destas estratificações foram analisadas as características patológicas e moleculares que estavam associadas a estes grupos. Dados de RNASeq e RT-qPCR de NIBAN1 provenientes de carcinomas diferenciados de tireoide de duas coortes brasileira, assim como outros tumores do TCGA foram utilizados para a validação dos resultados. Resultados: O gene NIBAN1 possui expressão elevada em amostras tumorais em comparação a amostras normais e sua expressão foi associada a agressividade da variante histopatológica do carcinoma papilífero, ao estadiamento avançado, ao tamanho do tumor e a metástase para linfonodos. O aumento da expressão de NIBAN1 também foi associado à presença da mutação BRAF V600E em comparação com as amostras que possuíam as mutações KN-HRAS. A influência do perfil mutacional sobre NIBAN1 foi corroborado nos carcinomas diferenciados de tireoide provenientes de amostras brasileiras e em outros tumores do TCGA. Amostras com outras mutações, mas que possuíam comportamento BRAF-Like também apresentaram os maiores níveis da expressão de NIBAN1 em relação a amostras com comportamento RAS-Like. A análise de expressão diferencial realizada a partir das amostras estratificadas, demonstrou que os genes que possuíam expressão aumentada no subconjunto amostral NIBAN1-High estavam associados aos processos biológicos de ativação da via MAPK, resposta ao estresse do retículo endoplasmático, regulação da transcrição e tradução proteica. Por outro lado, os genes com expressão reduzida nestas amostras estavam envolvidos com a regulação gênica mediada por microRNAs, regulação negativa da tradução mediada por RNAs não codificadores e replicação do DNA dependente da montagem dos nucleossomos. Conclusão: O aumento da expressão de NIBAN1 no carcinoma papilífero de tireoide parece estar associado a agressividade tumoral. A relação entre o perfil de expressão de NIBAN1 e as mutações BRAF V600E e HN-KRAS está sendo descrita pela primeira vez neste estudo. Estes dados sugerem que a expressão elevada de NIBAN1 parece estar relacionada a presença de BRAF V600E. Os genes superexpressos na amostra NIBAN1-High podem estar envolvidos na via de sinalização de NIBAN1 no carcinoma papilífero de tireoide. Por outro lado, os genes com regulação negativa nestas amostras, foram enriquecidos principalmente para os termos relacionados com a regulação negativa da tradução. Estes dados reforçam que o NIBAN1 pode ser um sensor de estresse, realçando a sobrevida celular e, portanto, importante para o processo carcinogênico em tireoide |
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