Avaliação e desenvolvimento de novas drogas antiangiogênicas para o tratamento de neovascularização de coroide

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Kniggendorf, Vinicius Ferreira [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Degeneração macular; Heparina; Inibidores da angiogênese; Injeções intravítreas; Neovascularização de coroide
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/67362

Objetivos: Avaliação e desenvolvimento de novas drogas antiangiogênicas para o tratamento de membrana neovascular sub-retiniana secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Métodos: Revisão de literatura foi realizada para avaliação dos tratamentos existentes, em desenvolvimento e para reconhecimento de alvos terapêuticos para DMRI exsudativa. No estudo in vitro, utilizamos uma heparina quimicamente modificada (N-dessulfatada Re-N-acetilada [N-DRN]) que não possui efeito anticoagulante, mas mantém seus efeitos anti-angiogênicos. A N-DRN foi testada para avaliação de citotoxicidade, formação de estruturas capilares, proliferação e migração celular nas concentrações de 10 ng/mL, 100 ng/mL e 1.000 ng/mL, comparada com a solução salina. Posteriormente, foram avaliados os efeitos in vivo na neovascularização de coroide induzida por laser, em ratos pigmentados do tipo Zucker, através das medidas de área e perímetro da membrana neovascular no grupo controle e nos grupos da heparina (100 ng/mL, 1.000 ng/mL e 10.000 ng/mL). No estudo de Fase 1, realizou-se injeção intravítrea de ziv-aflibercepte (1,25 mg) para tratamento de pacientes com DMRI exsudativa, os quais foram acompanhados com exames de acuidade visual, eletrorretinograma e tomografia de coerência óptica para avaliação de segurança e eficácia. Resultados: Os tratamentos existentes de DMRI possuem bom perfil de segurança e eficácia, porém a busca por novas alternativas e alvos terapêuticos está em andamento com inúmeros estudos em fase 2 e 3, com objetivo de melhorar a eficácia e o intervalo de tratamento. No estudo in vitro, a heparina N-dessulfatada Re-N-acetilada apresentou diminuição estatisticamente significativa na proliferação e migração celular, associada à diminuição na formação de estruturas do tipo capilar e sem alteração da viabilidade celular. No estudo in vivo, a heparina foi capaz de reduzir estatisticamente a área e o perímetro da neovascularização em comparação com o grupo controle. No estudo do ziv-aflibercepte, a aplicação intravítrea demonstrou melhora da acuidade visual e espessura retiniana após 52 semanas de tratamento, com perfil de segurança demonstrado pelo eletrorretinograma. Conclusão: A procura por novas drogas para tratamento de DMRI exsudativa é necessária para melhorar eficácia, aumentar intervalos de aplicações e diminuir o fardo para o paciente de consultas, exames e injeções constantes. A heparina N-DRN apresentou efeitos antiangiogênicos, antiproliferativos e antimigratórios nos estudos in vitro com redução da membrana neovascular na avaliação in vivo, comprovando ser uma droga em potencial para tratamento de membranas neovasculares. O ziv-aflibercepte é uma nova opção de tratamento, com perfil de segurança e eficácia similar ao de drogas já utilizadas, porém com vantagem em relação ao preço, o que poderia facilitar o acesso a tratamento e aumentar o número de pacientes beneficiados.