| Resumo: |
Introdução: Os transtornos mentais são considerados uma das principais causas de anos perdidos por incapacidade. Estudos de expressão gênica são particularmente importantes para entender alterações moleculares no desenvolvimento destes transtornos, no entanto, uma limitação é o difícil acesso ao tecido alvo, o cérebro. Os exossomos são pequenas vesículas extracelulares (VEs; 50–200 nm de diâmetro) que são liberadas por diversos tipos celulares e detectadas em fluidos corporais como o soro. Seu conteúdo é enriquecido para microRNAs (miRNAs), importantes reguladores da expressão gênica. Devido ao seu tamanho, eles são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e por essa razão têm sido estudados em condições neurológicas e psiquiátricas com o intuito de identificar potenciais biomarcadores. Objetivo: Avaliar a expressão de miRNAs de VEs séricas de adolescentes, tanto longitudinalmente, comparando trajetórias de diagnóstico psiquiátrico ao longo de um período de três anos, quanto transversalmente para cada diagnóstico considerado em cada ponto de tempo, e observar vias biológicas enriquecidas pelos alvos dos miRNA diferencialmente expressos observados. Métodos: Para isso, selecionamos 120 indivíduos da Coorte Brasileira de Alto Risco (BHRCS) que foram avaliados em dois pontos de tempo (W1 e W2), abrangendo indivíduos sem diagnóstico psiquiátrico (N = 30), e com trajetória de incidência (N=34), remissão (N=29), e persistência (N = 26) de transtornos mentais ao longo do período considerado. Isolamos VEs totais das amostras de soro dos indivíduos e extraímos miRNA. As amostras de VEs foram caracterizadas para distribuição de tamanho, concentração e proteínas de membrana, e o conteúdo de miRNA foi sequenciado. Foram realizadas comparações longitudinais para observar diferenças ao longo do tempo e entre trajetórias, e análises transversais para observar diferenças relacionadas à presença de Depressão Maior (DM), Transtornos de ansiedade (ANX) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em cada ponto de tempo avaliado. Selecionamos os miRNAs diferencialmente expressos para predição de alvos e análise de enriquecimento de vias. Resultados: Na comparação longitudinal, não foram observadas diferenças, desta forma, a expressão dos miRNAs nas VEs não parece estar envolvida nas mudanças de trajetória. Nas comparações transversais, observamos miR-328-3p aumentado em pacientes com TDAH no W1; miR-4433b-5p, miR-584-5p, miR-625-3p, miR-432-5p e miR-409-3p diminuídos em pacientes com DM e miR-432-5p, miR-151a-5p, miR-584-5p, let-7c-5p diminuídos em pacientes com ANX no W2. Vários destes miRNAs já foram associados com DM ou Esquizofrenia em outros estudos, ou regulam a expressão de genes que foram associados com transtornos mentais em estudos de associação genômica em larga escala. Nós observamos 19, 22 e 23 vias enriquecidas significantes para os alvos dos miRNA associados a TDAH, ANX e DM, respectivamente, com destaque para as vias envolvidas com ativação dos receptores de GABA e vias relacionadas ao transporte de lactato, que têm relevância para mecanismos já associados à neurobiologia desses transtornos. Conclusão: Nossos resultados indicam miRNAs diferencialmente expressos que podem ser detectados em VEs periféricas, associados com DM, ANX e TDAH, e regulam alvos envolvidos em mecanismos regulatórios no cérebro, indicando interessantes hipóteses para serem testadas em estudos futuros investigando o desenvolvimento dos transtornos mentais. |
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