Avaliação e correlação clínica, laboratorial, radiológica, anátomo-patológica e genética de pacientes com feocromocitomas/paragangliomas esporádicos e familiais acompanhados na Unifesp/EPM

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Lima Junior, José Viana [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Hipertensão; Paroxismos; Hipotensão ortostatica; Feocromocitoma; Paraganglioma; Incidentaloma adrenal
• Link de acesso: https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/70778

Manuscrito 1: “Síndrome Feocromocitoma/Paraganglioma: Um Panorama dos Mecanismos, Diagnóstico e Manuseio” Os feocromocitomas/paragangliomas (PPGL) são tumores neuroendócrinos raros, metastáticos e potencialmente fatais, muitas vezes negligenciados por apresentarem sintomas semelhantes a outras condições clínicas prevalentes, como síndrome do pânico, tirotoxicose, ansiedade, hipoglicemia, etc., atrasando o diagnóstico e o tratamento. A taxa de diagnóstico de PPGL tem aumentado com a melhoria na dosagem dos metabólitos das catecolaminas e a crescente disponibilidade de procedimentos de imagem. Sua natureza genética essencial tem sido extensivamente investigada, compreendendo mais de 20 genes atualmente relacionados ao PPGL e provavelmente mais novos genes serão descobertos. Esta visão geral lançará alguma luz sobre o diagnóstico clínico, laboratorial, topográfico, genético e o manejo do PPGL. Manuscrito 2: “Variantes genéticas germinativas em feocromocitoma/paraganglioma: Experiência de um centro isolado” Feocromocitoma/paraganglioma (PPGL) são tumores neuroendócrinos raros sendo que em 25-40% dos casos possuem variantes genéticas patogênicas germinativas (VPG). Avaliamos o perfil molecular germinativo, clínico, laboratorial de 115 pacientes com diagnóstico patológico (quatorze pacientes eram parentes de 8 famílias diferentes recrutadas para pesquisa genética) confirmados com PPGL acompanhados em nossa instituição. Pacientes com fenótipos clássicos MEN2A/MEN2B e parentes em risco foram submetidos à análise direta do proto-oncogene RET, e os restantes tiveram amostras submetidas ao sequenciamento de próxima geração (NGS) completo visando 23 genes relacionados ao PPGL: ATM, ATR, CDKN2A, EGLN1, FH, HRAS, KIF1B, KMT2D, MAX, MDH2, MERTK, MET, NF1, PIK3CA, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TP53 e VHL. . Também desenvolvemos um escore de julgamento clínico (CJS) para determinar a probabilidade de os pacientes terem uma doença potencialmente hereditária. O panorama genético resultante mostrou que 67 pacientes (58,3%) tinham variantes em pelo menos um gene: 34 (50,7%) tinham variantes exclusivamente patogênicas ou prováveis patogênicas, 13 (19,4%) variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas e VUS e 20 (29,8%) carregavam apenas VUS. VPG foram encontrados em RET (N=18; 38,3%), VHL (N=10; 21,3%), SDHB e NF1 (N=8; 17% cada) e MAX, SDHD, TMEM127 e TP53 (N=1 ; 2,1% cada). O teste genético direto revelou sensibilidade de 91,3%, especificidade de 81,2% e valores preditivos positivos (VPP) e negativos (VPN) de 76,4% e 93,3%, respectivamente. O CJS para identificar pacientes que não se beneficiariam com testes genéticos apresentou sensibilidade de 75%, especificidade de 96,4% e VPP e VPN de 60% e 98,2%, respectivamente. Em resumo, o panorama das variantes do gene da linha germinativa PPGL de 115 pacientes brasileiros resultou em variantes patogênicas e provavelmente patogênicas com prevalência ligeiramente maior, especialmente no gene RET. Sugerimos que o CJS seja realizado para identificar pacientes com PPGL que não necessitariam de avaliação genética inicial, melhorando a especificidade do teste e reduzindo custos. Manuscrito 3: “Retrato de uma grande série de pacientes com feocromocitoma/ paraganglioma estudados em um centro de referência em São Paulo” Feocromocitomas (Pheo) e paragangliomas (PGL) são tumores secretores de catecolaminas. A confirmação do PPGL funcional depende fortemente do achado de metanefrinas (MN) plasmáticas e/ou urinárias elevadas em 24 horas. Apresentamos os aspectos clínicos, hormonais e de imagem de 116 pacientes estudados em nosso centro de referência endócrina em São Paulo, Brasil, nos quais foi confirmado o diagnóstico de PPGL (94 Pheo, 22 PGL). A hipertensão arterial sistêmica (HAS) esteve presente em 81% dos pacientes, 42,6% tinham HAS estágio 3; 9,5% eram pré-hipertensos e 9,5% eram normotensos. A HAS foi acompanhada de paroxismos em 58,5% dos pacientes com PPGL e foi sustentada exclusivamente nos outros 41,5%. HAS resistente foi observada em 27,7%, principalmente associada à HAS paroxística e combinada. A hipotensão ortostática esteve presente em 64,7% dos pacientes, seis dos quais não apresentavam hipertensão. Para identificar lesões funcionantes, utilizamos um valor de corte de 885 mcg/24 horas para MN urinário total (100% de sensibilidade [S] e 92,5% de especificidade [E]) e um ponto de corte de 1,5 nmol/L para lesões totais. MN plasmático (100% S e 97,3% E). A ressonância magnética (RM) foi o principal procedimento de imagem. Foram identificados 18 Pheo bilaterais (19,2%), 53 (56,4%) Pheo no lado direito e 23 (24,5%) no lado esquerdo. Treze (56,5%) PGL eram retroperitoneais e 10 (43,5%) eram cervicais. O tamanho do tumor foi positivamente correlacionado com a excreção urinária total de MN. A concordância entre a ressonância magnética e a cintilografia com 131I-mIBG, realizada em 57 pacientes com PPGL (52,3%), foi de quase 100%.