Desenvolvimento e avaliação da relevância in vivo de métodos de dissolução para comprimidos de rivaroxabana por meio de simulações em computador

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Lauro, Eduardo Nabais de Carvalho [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: PBPK; PBBM; Simulação em computador; Rivaroxabana; Especificação com relevância in vivo
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/62388

O ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental para verificar o desempenho dos medicamentos in vitro, e, ao longo dos anos, tem mostrado ter também uma grande relevância in vivo. O objetivo desse projeto foi desenvolver um método de dissolução, para o produto Xarelto®, comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana na dose de 20 mg, que apresentasse relevância in vivo, por meio de simulações em computador. No capítulo 1 é apresentada uma revisão bibliográfica sobre o emprego do ensaio de dissolução na isenção dos estudos de biodisponibilidade entre as principais agências reguladoras, sobre os principais desafios para o desenvolvimento de um método de dissolução e sobre a importância dos métodos de dissolução in silico. O capítulo 2 trata do desenvolvimento de método de dissolução para comprimidos contendo rivaroxabana 20 mg, onde foram delineadas diferentes condições de dissolução em aparato 2, variando a velocidade de rotação e a concentração de tensoativo. No capítulo 3, é abordada a estratégia de Modelagem Biofarmacêutica Baseada em Fisiologia (PBBM) para avaliação da relevância clínica dos métodos de dissolução desenvolvidos, empregando simulações em computador no programa GastroPlus®. Através desse trabalho, foi verificado, por meio de estudos de bioequivalência virtual, que o método de dissolução empregando aparato 2 a 60 rpm e 900 mL de solução tampão acetato pH 4,5 contendo 0,15% de lauril sulfato de sódio, foi o mais relevante clinicamente. Esse método continha a menor concentração de lauril sulfato de sódio e passava no estudo de bioequivalência virtual, tanto no estado de jejum como alimentado. Foi possível ainda verificar a capacidade discriminativa desse método por meio de simulações utilizando o programa de computador DDDPlus™, em relação a alterações em atributos de qualidade como tamanho de partícula do fármaco e tempo de desintegração dos comprimidos. Foi estabelecido que a especificação de dois pontos Q = 65% em 15 minutos e Q = 80% em 60 minutos é capaz de discriminar lotes bioequivalentes de lotes não bioequivalentes. A aplicação de PBBM pode ser utilizada para se obter um método de dissolução clinicamente relevante e com adequada capacidade discriminativa para comprimidos de liberação imediata contendo rivaroxabana 20 mg, tanto em condições de jejum quanto alimentado.