Acilguanidinas e guanidinas análogas de alcaloides bromopirrólicos, planejadas como inibidores seletivos de butirilcolinesterase

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Goulart, Paula do Nascimento lattes
Orientador(a): Lacerda, Renata Barbosa lattes
Banca de defesa: Lacerda, Renata Barbosa lattes, Alves, Marina Amaral lattes, Romeiro, Nelilma Correia lattes, Tinoco, Luzineide Wanderley lattes, Salles, Cristiane Martins Cardoso de lattes
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
Departamento: Instituto de Química
País: Brasil
Palavras-chave em Português:
Área do conhecimento CNPq:
Link de acesso: https://rima.ufrrj.br/jspui/handle/20.500.14407/17705
Resumo: Os produtos naturais são uma das principais fontes de inspiração para o desenvolvimento de novos candidatos a protótipos de fármacos. Dentre os produtos de origem natural, os alcaloides bromopirrólicos são de grande interesse dos químicos medicinais por serem uma classe de metabólitos secundários exclusivamente marinhos, produzidos por esponjas, e com diversas atividades biológicas. O presente trabalho descreve o planejamento estrutural, a síntese e avaliação, in vitro e in silico, de novos derivados bromopirrólicos guanidínicos e acilguanidínicos desenhados como análogos estruturais de alcaloides marinhos oroidínicos. O planejamento estrutural se baseou em estratégias como o bioisosterismo, hibridação molecular e homologação para o planejamento de modificações nas subunidades características destes alcaloides, como a cadeia alquílica espaçadora e a subunidade guanidínica cíclica. A estratégia sintética explorou a reação de condensação entre o intermediário-chave 1-(terc-butiloxicarbonil)-3-(4,5- dibromopirrol-2-carbonil)-2-metil-2-isotioureia com diferentes aminas e posterior remoção do grupo de proteção (N-Boc) em meio ácido para a obtenção das acilguanidinas alvo. Os análogos guanidínicos acíclicos foram obtidos através da reação entre o intermediário 2-tricloroacetil-4,5- dibromopirrol, ou 2-tricloroacetil-pirrol, e amino-alquilguanidinas N,N’-bis-protegidas previamente sintetizadas, e posterior reação de desproteção em meio ácido. Foram sintetizados em bons rendimentos 32 compostos originais (68a-c; 69a-c; 50a-f; 62a-h; 62g’; 62h’; 51a-h; 51g’; 51h’), entre guanidinas e acilguanidinas (protegidas e desprotegidas), análogos sintéticos dos alcaloides marinhos oroidínicos, todos caracterizados por RMN de 1H e RMN de 13C. A triagem in vitro sobre as enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE) identificou a guanidina 68c como um inibidor não seletivo de AChE (CI50 de 22,8μM) e BuChE (CI50 de 27,3 μM) e 50c como um inibidor seletivo de BuChE (CI50 de 13,3μM). As acilguanidinas se destacaram como inibidores seletivos de BuChE, principalmente as acilguanidinas livres 51a e 51g com CI50 de 4,8 μM e 3,8 μM, respectivamente, e 52c, 52d e 52f com inibição da BuChE maior que 83% a 30 μM. A relação estrutura-atividade mostrou a importância da função acilguanidina livre para a inibição seletiva de BuChE, assim como a presença dos substituintes bromos no anel. Os estudos de docking molecular corroboraram os resultados experimentais mostrando a importância das subunidades bromopirrol, acilguanidina e anel benzílico para interação com os resíduos de aminoácidos presentes no sítio ativo da BuChE. Adicionalmente, a avaliação in silico das propriedades ADME e druglike mostrou que as novas guanidinas e acilguanidinas bromopirrólicas tem potencial para boa absorção gastrointestinal e bom perfil drug-likeness.