Estudo in silico das interações da protease NS3-NS2B de DENV-2 com o inibidor peptídico Bz-nKRR-H com finalidades terapêuticas

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Ourique, Gabriela Salvador
• Orientador(a): Albuquerque, Eudenilson Lins de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Dengue; NS3; Inibidor peptídico; Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H; Teoria do funcional da densidade
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/19509

Dengue (DENVE) é um importante vírus patógeno pertencente ao gênero Flavivirus. O genoma do vírus da Dengue, é constituído de RNA envelopado de fita simples e sentido único (+), possui aproximadamente 10.7-11 Kb. O RNA de DENV é traduzido como uma única poliproteína. Esta poliproteína, é traduzida em 3 proteínas estruturais (C, prM e E) e 7 não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5). A proteína NS3 é uma proteína multifuncional que além de promover o processamento da poliproteína do genoma viral, também possui atividade helicásica, NTPásica e RTPásica. A NS3 precisa de cerca de 40 resíduos da proteína NS2B (que age como cofator) para realizar suas atividades. Os tratamentos de DV atuais são principalmente sintomáticos, não existem vacinas eficazes aprovadas e comercializadas, nem drogas antivirais disponíveis para proteger ou curar a doença da dengue. O inibidor tetrapeptídico Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H, (com Ki de 5,8-7,0 μM) tem sido apresentado na literatura como um potente inibidor da protease NS3 em DV. Sendo uma estratégia inteligente para o tratamento da Dengue. O presente trabalho objetivou estudar as interações do ligante junto ao sítio ativo para fornecer uma visão mais clara e aprofundada dessas interações. Para tal desenvolveu-se um estudo in silico, com utilização de cálculos de mecânica quântica, baseada na Teoria do Funcional da Densidade (DFT), com aproximações do Gradiente Generalizado (GGA) para descrição dos efeitos de correlação e troca. A energia de interação de cada aminoácido do sítio de ligação, com o ligante foi calculada com base no método de fragmentação molecular com capas conjugadas (MFCC). Além da energia, foram calculadas as distâncias, tipos de interações moleculares e grupos atômicos envolvidos. Os modelos teóricos utilizados foram satisfatórios e demonstraram uma descrição mais precisa com a utilização da constante dielétrica ε=20 e 80. Os resultados demonstram que a energia de interação do sistema atingiu a convergência em 13,5A. Dentro desse raio de interação os resíduos mais importantes foram identificados. Met49, Met84 e Asp81 realizam interações de hidrogênio. Os resíduos Asp79 e Asp75 apresentam elevada energia de atração. Já resíduos como Arg54, Arg85 e Lys 131 realizam interações de hidrogênio próximas com o ligante, porém, aparecem no gráfico do BIRD possuindo elevada energia de repulsão com o inibidor. Os resultados também destacam a importância do resíduo Tyr161 e o envolvimento da tríade catalítica constituída por Asp75, Ser135 e His51.