Estudo in silico da interação da protease NS3-NS2B de diferentes Flavivirus com um inibidor peptídico

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Ourique, Gabriela Salvador
• Orientador(a): Albuquerque, Eudenilson Lins de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Flaviviridae; Flavivirus; Febre do Nilo Ocidental; NS3-NS2B; Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H; Modelagem molecular; DFT
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26084

Flaviviridae é uma grande família de patógenos virais responsáveis por diversas doenças e elevada taxa de mortalidade em todo mundo. Em destaque, a Dengue (DV), a Zika (ZV), a Febre do Nilo Ocidental (WNV), a Febre Amarela (FA), a Hepatite C (HC) e a Encefalite Japonesa (EJ), são as principais doenças infecciosas provocadas por membros dessa família. A maioria dessas infecções não possui vacinas comercializadas e nem drogas antivirais, sendo o tratamento apenas sintomático e de combate ao inseto vetor. Tais patógenos apresentam um genoma muito semelhante (INFORMAÇÃO SOLTA). Por esse motivo, muitos grupos de pesquisa se dedicam ao estudo de moléculas inibidoras específica da replicação viral. Considerando o avanço das atuais sofisticadas técnicas de modelagem molecular, aliadas aos crescentes trabalhos in vivo e in vitro, pretendemos nesta tese de doutorado estudar a inibição da protease NS3-NS2B de Flavivirus do tipo Dengue e Febre do Nilo Ocidental, destacando as semelhanças e diferenças entre os mecanismos de inibição das proteínas NS3 para cada vírus a partir da ligação de um inibidor eficaz. Especificamente, o inibidor tetrapeptídico Bz-Nle-LysArg-Arg-H tem sido apresentado na literatura como um potente inibidor da protease NS3 de diversos Flavivirus sendo, pois, uma estratégia inteligente para o tratamento de infeções causadas por esta família viral. Assim sendo, o presente trabalho objetivou estudar as interações do desse ligante junto ao sítio ativo para fornecer uma visão mais clara e aprofundada dessas interações. Para tal desenvolveu-se um estudo in silico, com utilização de cálculos de química quântica, baseada na Teoria do Funcional da Densidade (Density Functional Theory - DFT). A energia de interação de cada aminoácido do sítio de ligação, com o ligante foi calculada com base no método de fragmentação molecular com capas conjugadas (Molecular Fragmentation Method with Conjugated Caps - MFCC). Além da energia, foram determinadas as distâncias, tipos de interações moleculares e grupos atômicos envolvidos. Os resultados parciais para estes Flavivirus demonstraram que o inibidor possui uma boa afinidade com o sítio ativo da protease NS3-NS2B de ambos; sendo, portanto, um bom candidato a tratamento antiviral específico aos Flavivirus. O trabalho também apresentou a lista dos resíduos mais importantes para a ligação inibidor-receptor, i.e., os resíduos de aminoácidos que mais contribuem e os que menos favorecem a esta interação.