Atividade anticrise de fitocomplexos derivados de Cannabis spp. e do canabidiol em um modelo de status epilepticus em camundongos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Sales, Igor Rafael Praxedes de
• Orientador(a): Queiroz, Cláudio Marcos Teixeira de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Status epilepticus; Epilepsia; Hipocampo; Pilocarpina; Fitocanabinoides
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::OUTROS::CIENCIAS
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/53569

Ensaios clínicos controlados por placebo mostram que o canabidiol (CBD) reduz a frequência de crises, tanto convulsivas como não convulsivas, em pacientes com epilepsia de difícil controle. Parte desse efeito depende de interações farmacocinéticas uma vez que nesses estudos, os pacientes continuam o tratamento anticrise convencional. Além disso, o mecanismo pelo qual o CBD atenua a frequência de crises ainda é desconhecido, especialmente considerando sua afinidade por receptores do sistema endocanabinoide. Outros fitocanabinoides, como o tetra-hidrocanabinol (THC), também modificam o sistema endocanabinoide, alterando a transmissão sináptica e a excitabilidade neuronal. Assim, a presente tese avaliou o potencial anticrise de extratos de Cannabis spp. com distintos perfis de fitocanabinoides (fitocomplexos) sobre o status epilepticus (SE), comparando suas respostas com aquelas observadas após o CBD. Trabalhamos com a hipótese de que fitocomplexos derivados de Cannabis spp., por conter uma diversidade de metabólitos secundários, seriam mais eficazes no controle da hiperexcitabilidade neuronal que um fitocanabinoide puro (CBD). Para isso, utilizamos registros eletrofisiológicos e comportamentais de camundongos submetidos ao modelo do SE induzido pela administração intra-hipocampal de pilocarpina. Curvas dose-resposta de dois extratos, um com uma razão de concentração de CBD:THC maior que 1 (XT-CBD) e outro com uma razão CBD:THC menor que 1 (XT-THC), foram comparadas com tratamentos convencionais (CBD e diazepam). Os animais receberam o composto experimental por via intraperitoneal (i.p.) trinta minutos antes da pilocarpina. Utilizamos a ambulação entre as duas administrações como indicador de possíveis efeitos sedativos causados pelos extratos. Nossos resultados mostram que o XT-CBD reduziu a duração e a gravidade do SE comportamental em todas as doses avaliadas (4, 36 e 360 mg/kg; n=6-9/grupo) em comparação ao grupo veículo (solução de óleo de milho estéril, 10 mL/kg; n=24, p<0,05, teste de Mann-Whitney). O tratamento com XT-THC apresentou um efeito bifásico: a dose de 10 mg/kg (n=7) aumentou a proporção de animais com crises generalizadas enquanto doses mais altas (450 e 1000 mg/kg; n=6-9/grupo) diminuiram a gravidade das crises. Porém, as altas doses de XT-THC produziram forte sedação. Comparativamente, a diminuição da gravidade do SE nas doses altas do XT-CBD e XT-THC foi semelhante à observada nos grupos tratados com diazepam (5 mg/kg; n=6; p>0,05; teste de MannWhitney) e com CBD (dose de 200 mg/kg, n=11). Surpreendentemente, o tratamento com CBD, XT-THC e XT-CBD não alterou a expressão eletrofisiológica da crise, considerando latência, duração e energia dos paroxismos eletrográficos. Nossos resultados demonstram que fitocomplexos são eficazes em modular a expressão comportamental do SE induzido farmacologicamente, sendo que fitocompostos ricos em CBD são mais eficazes que fitocompostos ricos em THC. Experimentos futuros serão necessários para compreender a dissociação entre a expressão comportamental e eletrográfica dos fitocanabinoides sobre o SE induzido pela administração intra-hipocampal de pilocarpina. Desse modo, esse estudo contribuiu para um melhor entendimento a respeito do uso de fitocanabinoides no tratamento de crises.