Caracterização do dietilditiocarbamato de sódio como um potencial fármaco na terapêutica da doença de Chagas

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Oliveira, Johny Wysllas de Freitas
• Orientador(a): Silva, Marcelo de Sousa da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA E BIOLOGIA MOLECULAR
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Atividade antiparasitária; Trypanosoma cruzi; Doença de Chagas; Dietilditiocarbamato de Sódio; Nanoformulações
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/57427

A doença de Chagas é uma zoonose endêmica na América Latina e afetam principalmente as populações mais pobres. Os medicamentos disponíveis para tratar ambas as doenças apresentam baixa efetividade frente as formas intracelulares, elevada toxicidade, baixa biodisponibilidade e acabam por não serem seguras a saúde dos pacientes. Portanto, a várias décadas busca-se avaliar a possibilidade na utilização de outros medicamentos frente a esta doença. Um promissor candidato é o dietilditiocarbamato de sódio (DETC) já descrito como sendo um composto de alta eficácia frente Leishmania sp. e ao Trypanosoma cruzi em modelos in vitro e in vivo, todavia, buscando melhorar sua biodisponibilidade e reduzir toxicidade foi avaliado neste trabalho emprego de um nanosistema e da molécula livre em uma abordagem in vitro, in silico e in vivo frente ao Trypanosoma cruzi. A nanopartícula foi nanoformulada por nanoprecipitação utilizando PLA como polímero e caracterizada nos parâmetros: físicoquímica, citotoxicidade, penetração celular e atividade antiparasitária, ao qual observou-se que o nanosistema após a nanoformulação PLA-DETC com base nas características físico-químicas mostrou-se estável, com tamanho médio < 200nm e com IPD <0,3 e potencial Zeta de -20 mV. Além disso, na avaliação da citotoxicidade demonstrou baixa toxicidade celular não provocando redução maiores do 20% da viabilidade celular, ademais destacou-se a capacidade de penetrar as células em um teste com as linhagens as células 3T3 e RAW em 24 horas e também chegou a inibir quase 70% da cepa Dm28c de T. cruzi em 24 horas. Ademais, induziu o aumento de espécies reativas de oxigênio no interior dos parasitas em quase 70%, sendo este um importante fator que pode levar o parasita a morte. Além disso, a partir de uma abordagem in sílico foi observado que o DETC apresenta um perfil ADMET mais adequado com base nas propriedades físico-químicas e químicas medicinais quando comparados com os fármacos tradicionalmente utilizados frente a doença de Chagas, o que indica uma menor toxicidade. Além disso, verificou-se a toxicidade in vivo tanto da nanopartícula de PLA-DETC, bem como o fármaco livre nas concentrações 300mg/kg e 1000mg/kg, ao qual avaliaram-se os perfis hematológicos, bioquímicos, histopatológicos e parâmetros físicos frente a caracterização da toxicidade aguda preconizada pela OECD no teste 423. A partir dos resultados foi observada pouquíssimas alterações em comparação com o grupo controle, primeiramente foi observada uma redução de 10% nos níveis de plaquetas, um aumento nos níveis de AST, com uma redução dos níveis de creatina, além disso, não houve alteração significativa no peso dos animais que seguiram o mesmo padrão que o grupo controle, bem como não foi observada mudança nos comportamentos dos animais. Por fim, foram avaliados protocolos de infecção e tratamento utilizando o DETC (300 mg/kg, 100 mg/kg, 0,36mg e 0,18 mg) e da nanopartícula de PLADETC (0,36mg e 0,18mg), ao qual observou-se redução significativamente estatística para o DETC que apresentou perfil similar ao benzonidazol na concentração de 100 mg/kg. Além disso, notou-se que durante o tratamento de 7 dias poucas alterações foram promovidas, resultando em uma baixa toxicidade do composto. Portanto, o DETC mostrou-se um potencial fármaco na terapêutica da doença de Chagas, todavia, ainda são necessárias mais validações, a seguir, frente a fase crônica da doença afim de fornecer mais dados deste composto promissor.