Quantification of auditory sensory gating in mouse models of tinnitus and psychiatric disorders

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Boerner, Bárbara Ciralli
• Orientador(a): Leão, Emelie Katarina Svahn
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
• Programa de Pós-Graduação: PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Sensory gating; Tinnitus; SLC10A4; Hippocampus; Auditory event related potentials
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::OUTROS::CIENCIAS
• Link de acesso: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/50988

Esta tese investiga o gating sensorial auditivo, um mecanismo neural de filtragem de sons repetitivos e irrelevantes do ambiente, o qual é importante para evitar a sobrecarga de informações em áreas corticais superiores. Distúrbios no gating sensorial estão associados a diversos transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, enquanto seu papel na percepção fantasma auditiva é menos estudado. No primeiro capítulo, são descritas alterações do gating sensorial em um modelo animal de zumbido. O objetivo deste estudo foi primeiro investigar se a exposição ao ruído interfere no gating auditivo e, segundo, se a nicotina ou extratos naturais de cannabis melhorariam ou prejudicariam o processamento pré-atencional auditivo em camundongos expostos ao ruído. Os camundongos foram implantados com matrizes de eletrodos para avaliar potenciais relacionados a eventos auditivos (aERPs) no hipocampo dorsal em resposta a cliques sonoros pareados em um modelo de zumbido induzido por ruído. Alterações de aERPs sob nicotina (1,0 mg/kg, intraperitoneal - i.p.) ou extrato de cannabis rico em THC (100 mg/kg, i.p.) foram avaliadas (isoladamente ou em combinação). Nossos resultados mostram que camundongos com evidencia comportamental de zumbido apresentam gating auditivo a cliques repetitivos, mas com maiores amplitudes e latências do componente negativo (N40) do aERP em relação aos animais sham. Do contrário, não foram observadas diferenças nas amplitudes ou latências do pico positivo (P80) entre os grupos ou tratamentos. A combinação de extrato de cannabis e nicotina melhorou a taxa de gating auditivo em camundongos com zumbido induzido por ruído, aumentando fortemente a amplitude da resposta ao primeiro clique do componente N40, mas sem alterar a amplitude da resposta ao segundo clique. Além disso, o aumento da latência do componente N40 sugere um processamento temporal alterado da atenção desencadeada em camundongos com zumbido devido a uma maior sensibilidade à exposição ao extrato de cannabis. Em resumo, a nicotina e o extrato de cannabis alteraram o gating sensorial em camundongos com evidência comportamental de zumbido, indicando que a plasticidade central alterada no zumbido é mais sensível às ações combinadas dos sistemas colinérgico e endocanabinóide. No segundo capítulo, camundongos knockout para um gene transportador de soluto, Slc10a4, foram testados quanto a alterações no gating sensorial. Os camundongos Slc10a4 -/-, que não possuem essa proteína transportadora vesicular, apresentando acúmulo de dopamina nas fendas sinápticas do corpo estriado, foram investigados para a identificação de um modelo animal potencial para transtornos psiquiátricos. Os ERPs auditivos em resposta a cliques sonoros pareados foram registrados por eletrodos intra-hipocampais e a amplitude e latência das respostas aos cliques foram medidas. Camundongos do tipo selvagem (WT) e Slc10a4 -/- também receberam doses subanestésicas de cetamina (5 mg/kg e 20 mg/kg) para provocar comportamento psicomimético. Os animais WT apresentaram amplitude de resposta ao segundo clique (S2) de N40 significativamente diminuída em comparação com a resposta ao primeiro clique (S1) nos tratamentos com salina e cetamina 5 mg/kg, mas não com cetamina (20 mg/kg), verificando o efeito psicomimético clássico da cetamina. Os camundongos Slc10a4 -/- não mostraram diferenças significativas entre as amplitudes de resposta de N40 a S1 ou S2 em qualquer dose de cetamina. O gating auditivo (razão S2/S1) foi semelhante entre os camundongos WT e Slc10a4 -/-, no entanto, o componente N40 do aERP apresentou latência aumentada enquanto o componente P80 apresentou maior amplitude nos camundongos Slc10a4 -/- comparados aos WT. Este estudo indica que tanto o sistema colinérgico quanto o monoaminérgico participam da codificação temporal (latência de resposta) do componente aERP N40 e da amplitude do componente aERP P80, portanto camundongos Slc10a4 -/- poderiam ser utilizados para investigar distúrbios atencionais. De forma geral, ambos os animais com zumbido induzidos por ruído e camundongos sem a proteína SLC10A4 apresentaram gating sensorial auditivo preservado, mas com processamento sensorial auditivo prejudicado. Os resultados desta tese acrescentam conhecimentos para a identificação de assinaturas eletrofisiológicas para identificar redes neuronais anormais, o que é importante para o futuro estabelecimento de biomarcadores clinicamente relevantes de distúrbios cerebrais.