Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2020 |
| Autor(a) principal: |
Lourenço, Estela Mariana Guimarães |
| Orientador(a): |
Barbosa, Euzébio Guimarães |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Programa de Pós-Graduação: |
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29961
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Resumo: |
O desenvolvimento da síntese orgânica representa um grande avanço no descobrimento de novos fármacos, sendo considerada uma etapa importante na química medicinal. Apesar disso, o processo de obtenção e otimização de fármacos é considerado desafiador. O alto custo e tempo laboratorial deste processo são oriundos, especialmente, da priorização da síntese de novos compostos sem estudos moleculares mais aprofundados. O uso do planejamento racional de fármacos assistido por computador a partir de protótipos é considerado uma ferramenta importante, capaz de guiar a síntese de novas moléculas. Aliado a isso, a prospecção de produtos naturais possui um amplo histórico no descobrimento de fármacos e ainda se apresenta como uma fonte de protótipos inéditos. Recentemente, foi isolado um flavonoide glicosilado com notória seletividade para a isoforma PDE4B em comparação à PDE4A. Esse alvo pode ser destacado como uma alternativa promissora na busca pelo tratamento de doenças como deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma. Contudo, a estrutura desse flavonoide apresenta desafios estruturais que o impedem de ser considerado um potencial fármaco. O presente estudo tem como objetivo o desenho e síntese de novos potenciais inibidores seletivos da enzima PDE4 utilizando como protótipo o quercetina 3-O-α-L-arabinopiranosil-(1→2)-O-α-L-ramnopiranosideo. Para tanto, foi construída uma biblioteca de inibidores seletivos de fosfodiesterase 4B e utilizada para a elaboração de um modelo de QSAR 4D bem como de uma relação estrutura-atividade. Estudos de dinâmica molecular e cálculos de energia livre de ligação foram também realizados com o objetivo de construir hipóteses relacionadas ao modo de interação do protótipo no sítio ativo de ambas as isoformas. Os resultados demonstraram a importância de grupamentos polares capazes de interagir com os resíduos de aminoácido dos sítios M e S. Interações intermoleculares hidrofóbicas com a fenilalanina presente no sítio Q foram apontadas como essenciais, justificando a necessidade da presença de um anel aromático ou heterocíclo na estrutura dos inibidores. Os valores calculados de energia livre de ligação e o estudo de flexibilidade proteica permitiram a determinação de dois possíveis modos de interação do flavonoide em PDE4A e PDE4B e corroboraram com a seletividade observada in vitro. Com essas informações, foram propostos análogos capazes de serem obtidos via uma rota sintética acessível e versátil. Os compostos propostos já foram obtidos a partir de diferentes metodologias e que obedecem aos princípios de química verde. Esse estudo pode contribuir para a obtenção dos compostos alvos planejados e possíveis protótipos de fármacos para o tratamento da deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma. |
