Planejamento assistido por computador e síntese de potenciais inibidores seletivos de PDE4 baseados em produtos naturais - Lourenço, Estela Mariana Guimarães (2020)
O desenvolvimento da síntese orgânica representa um grande avanço no descobrimento de novos fármacos, sendo considerada uma etapa importante na química medicinal. Apesar disso, o processo de obtenção e otimização de fármacos é considerado desafiador. O alto custo e tempo laboratorial deste processo são oriundos, especialmente, da priorização da síntese de novos compostos sem estudos moleculares mais aprofundados. O uso do planejamento racional de fármacos assistido por computador a partir de protótipos é considerado uma ferramenta importante, capaz de guiar a síntese de novas moléculas. Aliado a isso, a prospecção de produtos naturais possui um amplo histórico no descobrimento de fármacos e ainda se apresenta como uma fonte de protótipos inéditos. Recentemente, foi isolado um flavonoide glicosilado com notória seletividade para a isoforma PDE4B em comparação à PDE4A. Esse alvo pode ser destacado como uma alternativa promissora na busca pelo tratamento de doenças como deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma. Contudo, a estrutura desse flavonoide apresenta desafios estruturais que o impedem de ser considerado um potencial fármaco. O presente estudo tem como objetivo o desenho e síntese de novos potenciais inibidores seletivos da enzima PDE4 utilizando como protótipo o quercetina 3-O-α-L-arabinopiranosil-(1→2)-O-α-L-ramnopiranosideo. Para tanto, foi construída uma biblioteca de inibidores seletivos de fosfodiesterase 4B e utilizada para a elaboração de um modelo de QSAR 4D bem como de uma relação estrutura-atividade. Estudos de dinâmica molecular e cálculos de energia livre de ligação foram também realizados com o objetivo de construir hipóteses relacionadas ao modo de interação do protótipo no sítio ativo de ambas as isoformas. Os resultados demonstraram a importância de grupamentos polares capazes de interagir com os resíduos de aminoácido dos sítios M e S. Interações intermoleculares hidrofóbicas com a fenilalanina presente no sítio Q foram apontadas como essenciais, justificando a necessidade da presença de um anel aromático ou heterocíclo na estrutura dos inibidores. Os valores calculados de energia livre de ligação e o estudo de flexibilidade proteica permitiram a determinação de dois possíveis modos de interação do flavonoide em PDE4A e PDE4B e corroboraram com a seletividade observada in vitro. Com essas informações, foram propostos análogos capazes de serem obtidos via uma rota sintética acessível e versátil. Os compostos propostos já foram obtidos a partir de diferentes metodologias e que obedecem aos princípios de química verde. Esse estudo pode contribuir para a obtenção dos compostos alvos planejados e possíveis protótipos de fármacos para o tratamento da deficiência obstrutiva pulmonar crônica e asma.