Síntese e avaliação do potencial biológico de novos derivados N-fenacilados do aza-biciclo pirrolidino [3,2-d] isoxazolina

• Ano de defesa: 2005
• Autor(a) principal: Lima Dias Cabral, Nadia
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco
• Palavras-chave em Português: Azabiciclo pirrolidino; N-fenacilados
• Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/3497

Diante de trabalhos anteriores do nosso grupo de pesquisas, em que foram obtidos derivados N-(benzoil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas 40, com excelentes atividades biológicas, por meio de reações de cicloadição 1,3-dipolar de enecarbamatos e enamidas endocíclicas de 5 membros, vislumbramos a obtenção dos derivados N-(fenacil)-pirrolidino[3,2-d]isoxazolinas 41, utilizando-se como produto de partida a isoxazolina bicíclica pirrolidínica. Inicialmente, tentou-se a síntese de uma enamina endocíclica N-fenacilada, que atuaria como dipolarófilo na reação de cicloadição, porém o único produto isolado e em baixo rendimento, foi o pirrol N-fenacilado juntamente com produtos de degradação, fato este, atribuído à alta reatividade da enamina formada, quando comparada ao enecarbamato, daí utilizarmos o enecarbamato (N-CBz) nas reações deste trabalho. O enecarbamato utilizado foi o N-(benziloxicarbonil)-2- pirrolina, pois com ele, pudemos obter o seu cicloaduto correspondente 43 (contendo o grupamento protetor benziloxicarbonila). Este cicloaduto, após hidrogenólise do grupamento CBz, com Pd(OH)2 a 5% sob carvão ativado e hidrogênio no meio reacional, nos forneceu quantitativamente, o cicloaduto desprotegido o qual foi submetido à reação de N-fenacilação com haletos de fenacila, sendo produzidas novas isoxazolinas bicíclicas N-fenaciladas 46, 47 e 48 com a peculiaridade de possuírem no nitrogênio (N6) a função amina terciária, conferindo à molécula, propriedades químicas diferentes, quando comparada com os derivados isoxazolínicos (com função amida) já obtidos no grupo. Estes derivados 46, 47 e 48, foram devidamente caracterizados por métodos espectrométricos, sendo que, 47 e 48 foram submetidos a um screening antimicrobiano qualitativo e mostraram atividade contra Sarcina lutea, S. aureus, M. luteus, Bacillus subtilis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium smegmatis e contra M. luteus, S. lutea e Mycobacterium tuberculosis, respectivamente. Posteriormente, os ésteres foram submetidos à reação com hidrazina 25% em meio etanólico, mas dos três derivados obtidos, apenas um, a hidrazona/ácido 49, foi devidamente isolada e identificada. Com a hidrazona/ácido 49, realizou-se uma avaliação da toxicidade aguda, através de ensaios preliminares em camundongos, revelando-se, esta ser uma substância muito ativa no SNP e principalmente a nível de SNC, onde efeitos depressores e excitatórios foram observados, predominando os excitatórios conforme o aumento da dose administrada. A hidrazona/ácido 49 obtida, poderá ser usada para futura obtenção de aminoácido não-natural, após clivagem redutiva do núcleo isoxazolínico e este, por sua vez, pode ser precursor de seu respectivo alquil-imínio, servindo como importante intermediário na síntese de uma série de derivados pirrolidínicos potencialmente bioativos