Derivados tiofênicos como agentes antifúngicos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: NEVES, Wendell Wons
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco; UFPE; Brasil; Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica
• Palavras-chave em Português: Micologia médica; Fungos patogênicos; Drogas – Toxicologia
• Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/39268

A frequência de infecções por fungos patogênicos tem aumentado substancialmente nas últimas décadas, acarretando altos níveis de morbimortalidade. O número restrito de antifúngicos disponíveis na terapêutica, associado a seus efeitos adversos, o desenvolvimento dos mecanismos de resistência por parte dos microrganismos e a situação clínica dos pacientes tem colaborado com falhas nos tratamentos, e tem contribuindo ainda mais para a problemática dessas infecções. Diante desse cenário, o presente trabalho objetivou a avaliação do potencial antifúngico de derivados tiofênicos livres obtidos a partir do 1,4-ditiano-2,5-diol (DTD), e o composto 6CN10 nanoformulado (nanoesferas e nanocápsulas) e complexado com 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD) frente a fungos dermatófitos, e leveduras do gênero Candida e Cryptococcus. As concentrações inibitórias mínimas (CIM) foram determinadas pelo método de microdiluição em caldo, de acordo com os protocolos M27-A3 e M38-A2 do Clinical and Laboratory Standard Institute. No estudo realizado com os derivados tiofênicos livres obtidos a partir do DTD foram determinadas as CIM de19 moléculas frente a 15 isolados. As moléculas com menores valores de CIM frente aos dermatófitos seguiram para avaliação citotóxica por atividade hemolítica e MTT. O composto 6CN10 e suas nanoformulações foram avaliados frente a cepas de Candida e Cryptococcus e tiveram sua atividade antibiofilme verificada frente ao C. neoformans. Os derivados tiofênicos mais ativos, obtidos a partir do DTD, frente às leveduras e dermatófitos foram: CN07 (CIM = 8 μg/mL, frente a C. neoformans), CN23 (CIM = 16 μg/mL), CN02, CN10 e CN11 (CIM = 32 μg/mL), e CN08, CN20 e CN21 (CIM = 32 μg/mL) frente às leveduras. E CN19 (CIM = 16 μg/mL), CN05, CN06 e CN21 (CIM = 32 μg/mL), e CN07, CN10, CN13 e CN17 (CIM = 64 μg/mL),frente aos dermatófitos. No que se refere à atividade hemolítica, as moléculas CN13 e CN17 apresentaram as menores taxas de hemólise (2,5 %). A análise da toxicidade frente às células Vero, MRC-05 e 3T3 não revelou diferenças na viabilidade celular em nenhuma das concentrações avaliadas após 72h de incubação. Para o composto 6CN10 e suas nanoformulações, todos os isolados de Candida sp. demonstraram sensibilidade ao fármaco livre (CIM = 41,66 - 333,33 μg/mL) e conseguiram se desenvolver mesmo na maior concentração testada para todas as nanoformulações. Já as cepas de C. neoformans avaliadas apresentaram valores de CIM de 0,32–83,33 μg/mL para nanoformulações contendo 6CN10 e valores de CIM de 0,1 - 0,2 μg/mL para as nanoformulações contendo 6CN10:HP-β-CD, sendo até 3.333 vezes mais ativos do que os valores observados com o 6CN10 livre (valores de CIM de 166,66 - 333,33 μg/mL), apresentando atividade superior ao medicamento de referência anfotericina B (CIM = 0,5 - 0,125 μg/mL). Além disso, a nanoesfera contendo 6CN10:HP-β-CD apresentou alto potencial antibiofilme. Diante desses resultados, concluímos que os derivados 2-amino tiofênicos e suas nanoformulações demonstram-se como compostos promissores na terapia antifúngica. Estudos in vivo são essenciais visando uma futura aplicação médica.